Studie k testování různých dávek BI 836880 v kombinaci s ezabenlimabem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic, po nichž následovaly další typy pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

Část 1:

• Plný věk (podle místní legislativy obvykle ≥ 18 let) při screeningu.
• Patologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický neskvamózní NSCLC s dostupnou expresí PDL-1 a >1 % pomocí IHC (jak je definováno doprovodným diagnostickým testem Pembrolizumabu, stanoveným příslušnou místní patologickou laboratoří.
• Žádná předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu. Nebo pacienti s léčbou na bázi inhibitoru kontrolního bodu jako poslední terapií před vstupem do studie.
• Zdokumentovaná progrese onemocnění nebo relaps (na základě hodnocení zkoušejícího) během nebo po dokončení alespoň 2 cyklů chemoterapie na bázi platiny jako první linie léčby neskvamózního NSCLC ve stadiu IIIB/IV nebo u pacientů, kteří již byli léčeni inhibitorem kontrolních bodů během nebo po dokončení alespoň 2 cykly chemoterapie na bázi platiny a léčba inhibitorem kontrolního bodu (monoterapie nebo v kombinaci s chemoterapií). To zahrnuje pacienty s relapsem do 6 měsíců po dokončení (neo)adjuvantní/kurativní chemoterapie/CPI nebo chemoradioterapie
• Alespoň jedna cílová léze (mimo mozek), kterou lze přesně změřit podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1.
• Léze o průměru ≥ 2 cm hodnocená radiologem jako vhodná pro hodnocení DCE-MRI (povinné v části 1, nepovinné v části 2)
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 očekávaná délka života ≥ 3 měsíce po zahájení léčby podle názoru zkoušejícího
• Zotavení ze všech reverzibilních nežádoucích účinků předchozích protirakovinných terapií na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 podle CTCAE, s výjimkou alopecie (jakéhokoli stupně), senzorické periferní neuropatie, musí být ≤ stupně 2 podle CTCAE nebo považováno za neklinicky významné.
• Před přijetím do studie podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas v souladu s ICH-GCP a místní legislativou
• Dostupnost a ochota poskytnout čerstvý vzorek nádorové tkáně získaný na začátku a po 2 cyklech léčby
• Přiměřená orgánová funkce definovaná jako všechny následující (všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny v místní laboratoři do 10 dnů před zahájením léčby)
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví. Ženy ve fertilním věku (WOCBP)1 a muži schopní zplodit dítě musí být připraveni a schopni používat vysoce účinné metody antikoncepce podle ICH M3 (R2), které při použití vedou k nízké míře selhání nižší než 1 % ročně. konzistentně a správně, počínaje screeningovou návštěvou a 6 měsíců po poslední dávce léčby BI 836880 a BI 754091, v daném pořadí. Seznam metod antikoncepce, které splňují tato kritéria, je uveden v informacích pro pacienty. Poznámka: Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před užitím studovaného léku během období screeningu. Při následujících návštěvách podle vývojového diagramu je vyžadován těhotenský test z moči a/nebo séra. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Aby byl test pacientky způsobilý, musí být sérový těhotenský test negativní.

Část 2:

• Plný věk (podle místní legislativy obvykle ≥ 18 let) při screeningu
• Alespoň jedna měřitelná cílová léze mimo mozek (kromě pacientů s glioblastomem, kde jsou mozkové léze povoleny), kterou lze přesně změřit podle RECIST verze 1.1 nebo podle hodnocení odezvy v neuro-onkologii (RANO)
• Stav výkonnosti ECOG ≤ 1 (pro kohortu glioblastomů platí Karnofského stav)
• Adekvátní funkce orgánů jako všechny následující (všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny v místní laboratoři přibližně 72 hodin před zahájením léčby)
• Dostupnost a ochota poskytnout čerstvý vzorek nádorové tkáně získaný po relapsu nebo progresi na nebo po předchozí terapii. Pro část 2, V případě, že nelze získat čerstvou biopsii (např. nepřístupné léze nebo obavy o bezpečnost pacienta), archivovaný vzorek získaný do 6 měsíců před cyklem 1, návštěva 1 (C1V1) může být předložen v případě, že mezi biopsií a C1V1 nebyla podána žádná systémová antineoplastická terapie (kromě kohorty D). U kohort E, F a G je povinná čerstvá biopsie během léčby v C3D1, pokud možno ze stejné léze jako biopsie před léčbou.
• Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce po zahájení léčby podle názoru zkoušejícího
• Zotavení ze všech reverzibilních nežádoucích účinků předchozích protirakovinných terapií na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 podle CTCAE, s výjimkou alopecie (jakéhokoli stupně), senzorické periferní neuropatie, musí být ≤ stupně 2 podle CTCAE nebo považováno za neklinicky významné.
• Před přijetím do studie podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas v souladu s ICH-GCP a místní legislativou
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví. Ženy ve fertilním věku (WOCBP)2 a muži schopní zplodit dítě musí být připraveni a schopni používat vysoce účinné metody antikoncepce podle ICH M3 (R2), které při použití vedou k nízké míře selhání nižší než 1 % ročně. konzistentně a správně, po celou dobu užívání zkušební léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení zkušební léčby. Seznam antikoncepčních metod splňujících tato kritéria je uveden v informacích pro pacienty.

Poznámka: Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin během období screeningu. Při následujících návštěvách podle vývojového diagramu je nutný těhotenský test z moči a/nebo séra. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Aby byl pacient způsobilý, musí být sérový těhotenský test negativní.- Platí další kritéria pro zařazení

Kritéria vyloučení:

Část 1:

• Známá přecitlivělost na zkoušená léčiva nebo jejich pomocné látky nebo riziko alergie nebo anafylaktické reakce na léčivý přípravek podle posouzení zkoušejícího (např. pacient s anamnézou anafylaktické reakce nebo autoimunitního onemocnění, které není kontrolováno nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), inhalačními kortikosteroidy nebo ekvivalenty
• Známá infekce virem imunodeficience nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C.
• Závažné hypersenzitivní reakce na jiné mAb v anamnéze.
• Dávky imunosupresivních kortikosteroidů (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) během 4 týdnů před první dávkou zkušebního léku.
• Současná nebo předchozí léčba jakoukoli systémovou protinádorovou terapií buď během 28 dnů, nebo minimálně 5 poločasů, podle toho, co je kratší před zahájením léčby.
• Závažná doprovodná onemocnění, zejména ta, která ovlivňují shodu s požadavky studie nebo která jsou považována za relevantní pro hodnocení koncových bodů zkušebního léku, jako jsou neurologické, psychiatrické, infekční onemocnění nebo aktivní vředy (gastrointestinální trakt, kůže) nebo laboratorní abnormality, které se mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do studie.
• Závažná poranění a/nebo chirurgický zákrok nebo zlomenina kosti do 4 týdnů od zahájení léčby nebo plánované chirurgické zákroky během zkušebního období.
• Pacienti s osobní nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT a/nebo syndromu dlouhého QT nebo prodlouženého QTcF na začátku (> 480 ms).
• Významná kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění (tj. nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, anamnéza infarktu během posledních 6 měsíců, městnavé srdeční selhání > NYHA II).

Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako: Krevní tlak v klidovém a uvolněném stavu >= 140 mmHg, systolický nebo >= 90 mmHg diastolický (s léky nebo bez nich), měřený podle Přílohy 10.2.

• LVEF < 50 %
• Těžká hemoragická nebo tromboembolická příhoda v posledních 12 měsících v anamnéze (s výjimkou trombózy centrálního žilního katetru a trombózy hlubokých periferních žil).
• Známá dědičná predispozice ke krvácení nebo trombóze podle názoru zkoušejícího.
• Pacient s metastázami v mozku, které jsou symptomatické a/nebo vyžadují léčbu.
• Pacienti, kteří vyžadují plnou dávku antikoagulace (podle místních doporučení). Není povolen žádný antagonista vitaminu K a jiná antikoagulační činidla; LMWH povolen pouze pro prevenci, nikoli pro kurativní léčbu.
• Pneumonitida v anamnéze za posledních 5 let
• Pacienti, kteří jsou pod soudní ochranou a pacienti, kteří jsou legálně institucionalizováni.
• Pacienti neschopní nebo neochotní dodržovat protokol
• Předchozí registrace v této zkušební verzi (část 1 nebo část 2).
• Chronické zneužívání alkoholu nebo drog nebo jakýkoli stav, který z nich podle názoru vyšetřovatele činí nespolehlivého pacienta nebo je nepravděpodobné, že by studii dokončil.
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět ve studii

Část 2:

• Známá přecitlivělost na zkoušená léčiva nebo jejich pomocné látky nebo riziko alergie nebo anafylaktické reakce na léčivý přípravek podle posouzení zkoušejícího (např. pacient s anamnézou anafylaktické reakce nebo autoimunitního onemocnění, které není kontrolováno nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), inhalačními kortikosteroidy nebo ekvivalenty
• Ne více než jeden léčebný režim založený na CPI před vstupem do studie (např. anti-Programmed Death receptor-1 (PD-1), anti-Programmed Death-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2 nebo anti-cytotoxický antigen-4 asociovaný s T lymfocyty (anti-CTLA-4 ) protilátka). V případě kombinace CPI musí být schváleny místními regulačními agenturami; pro např. kohortu melanomu (Kohorta E).
• Známá infekce HIV
• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (výjimka pro pacienty v kohortách HCC; kohorty F&G).
• Závažné hypersenzitivní reakce na jiné mAb v anamnéze.
• Dávky imunosupresivních kortikosteroidů (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) během 4 týdnů před první dávkou zkušební medikace s výjimkou kontroly cerebrálního edému v případě recidivujícího glioblastomu (kohorta D).
• Současná nebo předchozí léčba jakoukoli systémovou protinádorovou terapií (včetně radioterapie) buď během 28 dnů, nebo minimálně 5 poločasů, podle toho, co je kratší před zahájením léčby
• Závažná doprovodná onemocnění, zejména ta, která ovlivňují shodu s požadavky studie nebo která jsou považována za relevantní pro hodnocení koncových bodů zkušebního léku, jako jsou neurologické, psychiatrické, infekční onemocnění nebo aktivní vředy (gastrointestinální trakt, kůže) nebo laboratorní abnormality, které se mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do studie.
• Závažná poranění a/nebo chirurgický zákrok nebo zlomenina kosti do 4 týdnů od zahájení léčby nebo plánované chirurgické zákroky během zkušebního období.
• Pacienti s osobní nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT a/nebo syndromu dlouhého QT nebo prodlouženého QTcF na začátku (> 480 ms).
• Významná kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění (tj. nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, anamnéza infarktu během posledních 6 měsíců, městnavé srdeční selhání > NYHA II).

Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako: Krevní tlak v klidovém a uvolněném stavu >= 140 mmHg, systolický nebo >= 90 mmHg diastolický (s léky nebo bez nich), měřený podle Přílohy 10.2.

• LVEF < 50 %
• Těžká hemoragická nebo tromboembolická příhoda v posledních 12 měsících v anamnéze (s výjimkou trombózy centrálního žilního katetru a trombózy hlubokých periferních žil).
• Známá dědičná predispozice ke krvácení nebo trombóze podle názoru zkoušejícího.
• Pacient s metastázami v mozku, které jsou symptomatické a/nebo vyžadují léčbu.
• Pacienti, kteří vyžadují plnou dávku antikoagulace (podle místních doporučení).
• Není povolen žádný antagonista vitaminu K a jiná antikoagulační činidla; LMWH povolen pouze pro prevenci, nikoli pro kurativní léčbu.
• Pneumonitida (neinfekční) v anamnéze během posledních 5 let
• Pacienti, kteří jsou pod soudní ochranou a pacienti, kteří jsou legálně institucionalizováni.
• Pacienti neschopní nebo neochotní dodržovat protokol
• Předchozí zápis do tohoto zkušebního období.
• Chronické zneužívání alkoholu nebo drog nebo jakýkoli stav, který z nich podle názoru vyšetřovatele činí nespolehlivého pacienta nebo je nepravděpodobné, že by studii dokončil.
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět ve studii
• NekontrolovanýSymptomatický pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites
• Předchozí léčba jakoukoli antiangiogenní léčbou (např. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib atd.) kromě sorafenibu a lenvatinibu ve 2. linii HCC kohorty (Kohorta F)
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku
• Pacienti se známým aktivním druhým zhoubným nádorem jiným než nemelanomový karcinom kůže, nemetastatický karcinom prostaty, in situ karcinom děložního čípku a duktální nebo lobulární karcinom in situ prsu. Pacienti se nepovažují za aktuálně aktivní malignitu, pokud dokončili protinádorovou léčbu a byli bez onemocnění déle než 2 roky před screeningem
• Platí další kritéria vyloučení