Um estudo para testar diferentes doses de BI 836880 combinado com ezabenlimabe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado seguido por outros tipos de tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

Parte 1:

• Maioridade (de acordo com a legislação local, geralmente ≥ 18 anos) na triagem.
• NSCLC não escamoso metastático ou localmente avançado confirmado patologicamente com expressão de PDL-1 disponível e >1% por IHC (conforme definido pelo teste de diagnóstico complementar de Pembrolizumab, determinado pelo laboratório de patologia local apropriado.
• Nenhum tratamento prévio com inibidor de check-point. Ou pacientes com tratamento baseado em inibidor de checkpoint como última terapia antes de entrar no estudo.
• Progressão documentada da doença ou recaída (com base na avaliação do investigador) durante ou após a conclusão de pelo menos 2 ciclos de quimioterapia à base de platina como tratamento de primeira linha de NSCLC não escamoso de estágio IIIB/IV ou para pacientes com experiência com inibidor de checkpoint durante ou após a conclusão de pelo menos pelo menos 2 ciclos de quimioterapia à base de platina e um tratamento com inibidor de checkpoint (monoterapia ou em combinação com quimioterapia). Isso inclui pacientes com recidiva dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia/CPI ou quimiorradioterapia (neo)adjuvante/com intenção curativa
• Pelo menos uma lesão-alvo (fora do cérebro) que pode ser medida com precisão por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
• Lesão com diâmetro ≥ 2cm avaliada por radiologista como adequada para avaliação DCE-MRI (Obrigatório na Parte 1, opcional na Parte 2)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 Expectativa de vida ≥ 3 meses após o início do tratamento na opinião do investigador
• A recuperação de todos os eventos adversos reversíveis de terapias anticancerígenas anteriores para a linha de base ou CTCAE grau 1, exceto para alopecia (qualquer grau), neuropatia periférica sensorial, deve ser ≤ CTCAE grau 2 ou considerada clinicamente não significativa.
• Consentimento informado por escrito assinado e datado de acordo com o ICH-GCP e a legislação local antes da admissão no estudo
• Disponibilidade e vontade de fornecer uma amostra fresca de tecido tumoral obtida no início do estudo e após 2 ciclos de tratamento
• Função adequada do órgão definida como todas as seguintes (todos os exames laboratoriais devem ser realizados no laboratório local dentro de 10 dias antes do início do tratamento)
• Pacientes do sexo masculino ou feminino. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP)1 e homens capazes de gerar uma criança devem estar prontos e aptos a usar métodos de controle de natalidade altamente eficazes de acordo com ICH M3 (R2) que resultam em uma baixa taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados de forma consistente e correta, começando com a visita de triagem e até 6 meses após a última dose do tratamento com BI 836880 e BI 754091, respectivamente. Uma lista de métodos contraceptivos que atendem a esses critérios é fornecida nas informações do paciente. Nota: Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de tomar a medicação do estudo durante o período de triagem. Nas visitas seguintes, de acordo com o fluxograma, é necessário um teste de gravidez de urina e/ou soro. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. O teste de gravidez sérico deve ser negativo para que o paciente seja elegível.

Parte 2:

• Maioridade (de acordo com a legislação local, geralmente ≥ 18 anos) na triagem
• Pelo menos uma lesão alvo mensurável fora do cérebro (excluindo os pacientes com glioblastoma onde as lesões cerebrais são permitidas), que pode ser medida com precisão por RECIST versão 1.1 ou Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia (RANO)
• Status de desempenho ECOG ≤ 1 (para coorte de glioblastoma, o status de Karnofsky é aplicável)
• Função adequada do órgão como todos os seguintes (todos os exames laboratoriais devem ser realizados no laboratório local aproximadamente 72 horas antes do início do tratamento)
• Disponibilidade e vontade de fornecer uma amostra fresca de tecido tumoral obtida após recidiva ou progressão durante ou após terapia anterior. Para a Parte 2, caso não seja possível obter uma nova biópsia (p. lesões inacessíveis ou preocupação com a segurança do paciente), uma amostra arquivada obtida até 6 meses antes do ciclo 1, visita 1 (C1V1) pode ser enviada caso nenhuma terapia antineoplásica sistêmica tenha sido administrada entre a biópsia e C1V1 (exceto para a coorte D). Para as coortes E, F e G, uma nova biópsia durante o tratamento é obrigatória em C3D1, se possível da mesma lesão da biópsia pré-tratamento.
• Expectativa de vida ≥ 3 meses após o início do tratamento na opinião do investigador
• A recuperação de todos os eventos adversos reversíveis de terapias anticancerígenas anteriores para a linha de base ou CTCAE grau 1, exceto para alopecia (qualquer grau), neuropatia periférica sensorial, deve ser ≤ CTCAE grau 2 ou considerada clinicamente não significativa.
• Consentimento informado por escrito assinado e datado de acordo com o ICH-GCP e a legislação local antes da admissão no estudo
• Pacientes do sexo masculino ou feminino. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP)2 e homens capazes de gerar uma criança devem estar prontos e aptos a usar métodos de controle de natalidade altamente eficazes de acordo com ICH M3 (R2) que resultam em uma baixa taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados de forma consistente e correta, durante toda a duração da ingestão do tratamento experimental e por 6 meses após o término do tratamento experimental. Uma lista de métodos contraceptivos que atendem a esses critérios é fornecida nas informações do paciente.

Nota: Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas durante o período de triagem. Nas consultas seguintes, de acordo com o fluxograma, é solicitado um teste de gravidez de urina e/ou soro. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. O teste de gravidez sérico deve ser negativo para que o paciente seja elegível.- Aplicam-se outros critérios de inclusão

Critério de exclusão:

Parte 1:

• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo ou seus excipientes ou risco de reação alérgica ou anafilática ao medicamento, de acordo com o julgamento do investigador (por exemplo, paciente com história de reação anafilática ou doença autoimune não controlada por anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), corticosteróides inalatórios ou o equivalente a
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C.
• Histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros mAbs.
• Doses de corticosteroides imunossupressores (> 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) dentro de 4 semanas antes da primeira dose da medicação em estudo.
• Tratamento atual ou anterior com qualquer terapia anticancerígena sistêmica dentro de 28 dias ou um mínimo de 5 meias-vidas, o que for menor antes do início do tratamento.
• Doença concomitante grave, especialmente aquelas que afetam a conformidade com os requisitos do estudo ou que são consideradas relevantes para a avaliação dos desfechos do medicamento em estudo, como doenças neurológicas, psiquiátricas, infecciosas ou úlceras ativas (trato gastrointestinal, pele) ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento no estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para participar do estudo.
• Lesões graves e/ou cirurgia ou fratura óssea dentro de 4 semanas após o início do tratamento, ou procedimentos cirúrgicos planejados durante o período experimental.
• Pacientes com história pessoal ou familiar de prolongamento do intervalo QT e/ou síndrome do QT longo, ou QTcF prolongado no início do estudo (> 480 ms).
• Doenças cardiovasculares/cerebrovasculares significativas (i.e. hipertensão não controlada, angina instável, história de infarto nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva > NYHA II).

Hipertensão não controlada definida como: Pressão arterial em condição de repouso e relaxamento >= 140 mmHg, sistólica ou >= 90 mmHg diastólica (com ou sem medicação), medida de acordo com o Apêndice 10.2.

• FEVE < 50%
• História de evento hemorrágico ou tromboembólico grave nos últimos 12 meses (excluindo trombose de cateter venoso central e trombose venosa profunda periférica).
• Predisposição hereditária conhecida para sangramento ou trombose na opinião do investigador.
• Paciente com metástases cerebrais sintomáticas e/ou que requerem terapia.
• Pacientes que necessitam de anticoagulação em dose completa (de acordo com as diretrizes locais). Nenhum antagonista da vitamina K e outros anticoagulantes são permitidos; A HBPM é permitida apenas para prevenção e não para tratamento curativo.
• História de pneumonite nos últimos 5 anos
• Pacientes que se encontram sob proteção judicial e pacientes legalmente institucionalizados.
• Pacientes incapazes ou não dispostos a cumprir o protocolo
• Inscrição prévia neste ensaio (Parte 1 ou Parte 2).
• Abuso crônico de álcool ou drogas ou qualquer condição que, na opinião do investigador, torne-o um paciente não confiável ou improvável de concluir o estudo.
• Mulheres grávidas, amamentando ou que planejam engravidar no estudo

Parte 2:

• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo ou seus excipientes ou risco de reação alérgica ou anafilática ao medicamento, de acordo com o julgamento do investigador (por exemplo, paciente com história de reação anafilática ou doença autoimune não controlada por anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), corticosteróides inalatórios ou o equivalente a
• Não mais do que um regime de tratamento baseado em CPI antes de entrar no estudo (por exemplo, anti-receptor de morte programada-1 (PD-1), anti-morte programada-1 ligante-1 (PD-L1), anti-PD-L2 ou antígeno-4 associado a linfócitos T anti-citotóxicos (anti-CTLA-4 ) anticorpo). No caso de combinação de CPIs, eles precisam ser aprovados pelos órgãos reguladores locais; por exemplo, coorte de melanoma (Coorte E).
• Infecção por HIV conhecida
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) (exceção para pacientes em coortes de CHC; Coortes F&G).
• Histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros mAbs.
• Doses imunossupressoras de corticosteroides (> 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) dentro de 4 semanas antes da primeira dose da medicação em estudo, exceto para controle de edema cerebral em caso de glioblastoma recorrente (coorte D).
• Tratamento atual ou anterior com qualquer terapia anticâncer sistêmica (incluindo radioterapia) dentro de 28 dias ou um mínimo de 5 meias-vidas, o que for menor antes do início do tratamento
• Doença concomitante grave, especialmente aquelas que afetam a conformidade com os requisitos do estudo ou que são consideradas relevantes para a avaliação dos desfechos do medicamento em estudo, como doenças neurológicas, psiquiátricas, infecciosas ou úlceras ativas (trato gastrointestinal, pele) ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento no estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para participar do estudo.
• Lesões graves e/ou cirurgia ou fratura óssea dentro de 4 semanas após o início do tratamento, ou procedimentos cirúrgicos planejados durante o período experimental.
• Pacientes com história pessoal ou familiar de prolongamento do intervalo QT e/ou síndrome do QT longo, ou QTcF prolongado no início do estudo (> 480 ms).
• Doenças cardiovasculares/cerebrovasculares significativas (i.e. hipertensão não controlada, angina instável, história de infarto nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva > NYHA II).

Hipertensão não controlada definida como: Pressão arterial em condição de repouso e relaxamento >= 140 mmHg, sistólica ou >= 90 mmHg diastólica (com ou sem medicação), medida de acordo com o Apêndice 10.2.

• FEVE < 50%
• História de evento hemorrágico ou tromboembólico grave nos últimos 12 meses (excluindo trombose de cateter venoso central e trombose venosa profunda periférica).
• Predisposição hereditária conhecida para sangramento ou trombose na opinião do investigador.
• Paciente com metástases cerebrais sintomáticas e/ou que requerem terapia.
• Pacientes que necessitam de anticoagulação em dose completa (de acordo com as diretrizes locais).
• Nenhum antagonista da vitamina K e outros anticoagulantes são permitidos; A HBPM é permitida apenas para prevenção e não para tratamento curativo.
• História de pneumonite (não infecciosa) nos últimos 5 anos
• Pacientes que se encontram sob proteção judicial e pacientes legalmente institucionalizados.
• Pacientes incapazes ou não dispostos a cumprir o protocolo
• Inscrição anterior neste julgamento.
• Abuso crônico de álcool ou drogas ou qualquer condição que, na opinião do investigador, torne-o um paciente não confiável ou improvável de concluir o estudo.
• Mulheres grávidas, amamentando ou que planejam engravidar no estudo
• Descontrolado Derrame pleural sintomático, derrame pericárdico ou ascite
• Tratamento prévio com qualquer tratamento antiangiogênico (p. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, etc) exceto para sorafenib e lenvatinib na 2ª linha da coorte HCC (Coorte F)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Pacientes com segunda malignidade ativa conhecida, exceto câncer de pele não melanoma, câncer de próstata não metastático, câncer cervical in situ e carcinoma ductal ou lobular in situ da mama. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade atualmente ativa se concluíram a terapia anticancerígena e estiveram livres da doença por mais de 2 anos antes da triagem
• Aplicam-se outros critérios de exclusão