En studie för att testa olika doser av BI 836880 kombinerat med Ezabenlimab hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer följt av andra typer av avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

Del 1:

• Full ålder (enligt lokal lagstiftning, vanligtvis ≥ 18 år) vid screening.
• Patologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad icke-skivepitelvävnad NSCLC med PDL-1-uttryck tillgängligt och >1 % av IHC (enligt definitionen av Pembrolizumab-kompanjonsdiagnostiska test, fastställt av lämpligt lokalt patologiskt laboratorium.
• Ingen tidigare behandling med checkpoint-hämmare. Eller patienter med checkpoint-inhibitorbaserad behandling som sista terapi innan de går in i studien.
• Dokumenterad sjukdomsprogression eller återfall (baserat på utredarens bedömning) under eller efter fullbordandet av minst 2 cykler av platinabaserad kemoterapi som förstahandsbehandling av icke-skivaformig NSCLC i stadium IIIB/IV eller för checkpointhämmare erfarna patienter under eller efter avslutad kl. minst 2 cykler av platinabaserad kemoterapi och en checkpoint-hämmarebehandling (monoterapi eller i kombination med kemoterapi). Detta inkluderar patienter som återfaller inom 6 månader efter avslutad (neo)adjuvant/kurativ kemoterapi/CPI eller kemoradioterapi
• Minst en målskada (utanför hjärnan) som kan mätas exakt enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
• Lesion med en diameter ≥ 2 cm bedömd av radiolog som lämplig för DCE-MRI-utvärdering (obligatoriskt i del 1, valfritt i del 2)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 1 förväntad livslängd ≥ 3 månader efter starten av behandlingen enligt utredaren
• Återhämtning från alla reversibla biverkningar av tidigare anti-cancerterapier till baslinje eller CTCAE grad 1, förutom alopeci (valfri grad), sensorisk perifer neuropati, måste vara ≤ CTCAE grad 2 eller anses inte vara kliniskt signifikant.
• Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke i enlighet med ICH-GCP och lokal lagstiftning före tillträde till rättegången
• Tillgänglighet och vilja att tillhandahålla ett nytt tumörvävnadsprov erhållet vid baslinjen och efter 2 behandlingscykler
• Adekvat organfunktion definieras som allt av följande (alla screeninglabb bör utföras på lokalt laboratorium inom 10 dagar före behandlingsstart)
• Manliga eller kvinnliga patienter. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP)1 och män som kan bli far till ett barn måste vara redo och kunna använda mycket effektiva preventivmetoder enligt ICH M3 (R2) som resulterar i en låg misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt, från och med screeningbesöket och fram till 6 månader efter den sista dosen av BI 836880 respektive BI 754091 behandling. En lista över preventivmetoder som uppfyller dessa kriterier finns i patientinformationen. Obs: Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de tar studiemedicin under screeningsperioden. Vid följande besök enligt flödesschemat krävs ett urin- och/eller serumgraviditetstest. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Serumgraviditetstestet måste vara negativt för att patienten ska vara berättigad.

Del 2:

• Full ålder (enligt lokal lagstiftning, vanligtvis ≥ 18 år) vid screening
• Minst en mätbar målskada utanför hjärnan (exklusive glioblastompatienter där hjärnskador är tillåtna), som kan mätas exakt enligt RECIST version 1.1 eller Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)
• ECOG-prestandastatus ≤ 1 (för glioblastomkohort är Karnofsky-status tillämplig)
• Tillräcklig organfunktion som allt av följande (alla screeninglabb bör utföras på lokalt labb inom cirka 72 timmar före behandlingsstart)
• Tillgänglighet och vilja att tillhandahålla ett nytt tumörvävnadsprov erhållet efter återfall eller progression på eller efter tidigare behandling. För del 2, om en ny biopsi inte kan erhållas (t.ex. otillgängliga lesioner eller oro för patientsäkerhet), kan ett arkiverat prov som tagits upp till 6 månader före cykel 1, besök 1 (C1V1) lämnas in om ingen systemisk antineoplastisk terapi har administrerats mellan biopsi och C1V1 (förutom kohort D). För kohorter E, F och G är en ny biopsi under behandling obligatorisk vid C3D1, om möjligt från samma lesion som biopsi före behandling.
• Förväntad livslängd ≥ 3 månader efter påbörjad behandling enligt utredarens uppfattning
• Återhämtning från alla reversibla biverkningar av tidigare anti-cancerterapier till baslinje eller CTCAE grad 1, förutom alopeci (valfri grad), sensorisk perifer neuropati, måste vara ≤ CTCAE grad 2 eller anses inte vara kliniskt signifikant.
• Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke i enlighet med ICH-GCP och lokal lagstiftning före tillträde till rättegången
• Manliga eller kvinnliga patienter. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP)2 och män som kan skapa ett barn måste vara redo och kunna använda mycket effektiva preventivmetoder enligt ICH M3 (R2) som resulterar i en låg misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt, under hela provbehandlingsintaget och i 6 månader efter avslutad provbehandling. En lista över preventivmetoder som uppfyller dessa kriterier finns i patientinformationen.

Obs: Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar under screeningsperioden. Vid följande besök enligt flödesschemat krävs ett urin- och/eller serumgraviditetstest. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Serumgraviditetstestet måste vara negativt för att patienten ska vara berättigad.- Ytterligare inklusionskriterier gäller

Exklusions kriterier:

Del 1:

• Känd överkänslighet mot försöksläkemedlen eller deras hjälpämnen eller risk för allergisk eller anafylaktisk reaktion mot läkemedelsprodukt enligt utredarens bedömning (t. patient med anamnes på anafylaktisk reaktion eller autoimmun sjukdom som inte kontrolleras av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), inhalerade kortikosteroider eller motsvarande
• Känd immunbristvirusinfektion eller en aktiv hepatit B- eller C-virusinfektion.
• Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra mAbs.
• Immunsuppressiva kortikosteroiddoser (> 10 mg prednison dagligen eller motsvarande) inom 4 veckor före den första dosen av provläkemedel.
• Pågående eller tidigare behandling med någon systemisk anti-cancerterapi antingen inom 28 dagar eller minst 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast innan behandlingen påbörjas.
• Allvarlig samtidig sjukdom, särskilt de som påverkar överensstämmelse med prövningskrav eller som anses relevanta för utvärderingen av testläkemedlets effektmått, såsom neurologiska, psykiatriska, infektionssjukdomar eller aktiva sår (mag-tarmkanalen, hud) eller laboratorieavvikelser som kan öka risken som är förknippad med deltagande i prövningen eller administrering av prövningsläkemedel, och enligt utredarens bedömning skulle göra patienten olämplig för inträde i prövningen.
• Större skador och/eller operation eller benfraktur inom 4 veckor efter behandlingsstart, eller planerade kirurgiska ingrepp under försöksperioden.
• Patienter med personlig eller familjehistoria av QT-förlängning och/eller långt QT-syndrom, eller förlängt QTcF vid baslinjen (> 480 ms).
• Betydande kardiovaskulära/cerebrovaskulära sjukdomar (dvs. okontrollerad hypertoni, instabil angina, historia av infarkt inom de senaste 6 månaderna, kronisk hjärtsvikt > NYHA II).

Okontrollerad hypertoni definierad som: Blodtryck i vilat och avslappnat tillstånd >= 140 mmHg, systoliskt eller >= 90 mmHg diastoliskt (med eller utan medicinering), mätt enligt bilaga 10.2.

• LVEF < 50 %
• Anamnes med svår hemorragisk eller tromboembolisk händelse under de senaste 12 månaderna (exklusive central venkatetertrombos och perifer djup ventrombos).
• Känd ärftlig anlag för blödning eller trombos enligt utredarens uppfattning.
• Patient med hjärnmetastaser som är symtomatiska och/eller kräver behandling.
• Patienter som behöver antikoagulation i full dos (enligt lokala riktlinjer). Ingen vitamin K-antagonist och annan antikoagulering tillåts; LMWH tillåts endast för förebyggande, inte för botande behandling.
• Historik av pneumonit under de senaste 5 åren
• Patienter som är under rättsskydd och patienter som är juridiskt institutionaliserade.
• Patienter som inte kan eller vill följa protokollet
• Tidigare registrering i denna provperiod (del 1 eller del 2).
• Kroniskt alkohol- eller drogmissbruk eller något tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, gör dem till en opålitlig prövningspatient eller osannolikt att fullfölja prövningen.
• Kvinnor som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida i försöket

Del 2:

• Känd överkänslighet mot försöksläkemedlen eller deras hjälpämnen eller risk för allergisk eller anafylaktisk reaktion mot läkemedelsprodukt enligt utredarens bedömning (t. patient med anamnes på anafylaktisk reaktion eller autoimmun sjukdom som inte kontrolleras av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), inhalerade kortikosteroider eller motsvarande
• Inte mer än en KPI-baserad behandlingsregim innan studien påbörjas (t.ex. anti-Programmed Death receptor-1 (PD-1), anti-Programmed Death-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2 eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (anti-CTLA-4) ) antikropp). Vid kombination av KPI måste de godkännas av lokala tillsynsmyndigheter; för t.ex. melanomkohort (kohort E).
• Känd HIV-infektion
• Aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (undantag för patienter i HCC-kohorter; kohorter F& G).
• Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra mAbs.
• Immunsuppressiva kortikosteroiddoser (> 10 mg prednison dagligen eller motsvarande) inom 4 veckor före den första dosen av provmedicinering förutom för kontroll av cerebralt ödem vid återkommande glioblastom (kohort D).
• Pågående eller tidigare behandling med någon systemisk anti-cancerterapi (inklusive strålbehandling) antingen inom 28 dagar eller minst 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast innan behandlingen påbörjas
• Allvarlig samtidig sjukdom, särskilt de som påverkar överensstämmelse med prövningskrav eller som anses relevanta för utvärderingen av testläkemedlets effektmått, såsom neurologiska, psykiatriska, infektionssjukdomar eller aktiva sår (mag-tarmkanalen, hud) eller laboratorieavvikelser som kan öka risken som är förknippad med deltagande i prövningen eller administrering av prövningsläkemedel, och enligt utredarens bedömning skulle göra patienten olämplig för inträde i prövningen.
• Större skador och/eller operation eller benfraktur inom 4 veckor efter behandlingsstart, eller planerade kirurgiska ingrepp under försöksperioden.
• Patienter med personlig eller familjehistoria av QT-förlängning och/eller långt QT-syndrom, eller förlängt QTcF vid baslinjen (> 480 ms).
• Betydande kardiovaskulära/cerebrovaskulära sjukdomar (dvs. okontrollerad hypertoni, instabil angina, historia av infarkt inom de senaste 6 månaderna, kronisk hjärtsvikt > NYHA II).

Okontrollerad hypertoni definierad som: Blodtryck i vilat och avslappnat tillstånd >= 140 mmHg, systoliskt eller >= 90 mmHg diastoliskt (med eller utan medicinering), mätt enligt bilaga 10.2.

• LVEF < 50 %
• Anamnes med svår hemorragisk eller tromboembolisk händelse under de senaste 12 månaderna (exklusive central venkatetertrombos och perifer djup ventrombos).
• Känd ärftlig anlag för blödning eller trombos enligt utredarens uppfattning.
• Patient med hjärnmetastaser som är symtomatiska och/eller kräver behandling.
• Patienter som behöver antikoagulation i full dos (enligt lokala riktlinjer).
• Ingen vitamin K-antagonist och annan antikoagulering tillåts; LMWH tillåts endast för förebyggande, inte för botande behandling.
• Pneumonit i anamnesen (icke-infektiös) under de senaste 5 åren
• Patienter som är under rättsskydd och patienter som är juridiskt institutionaliserade.
• Patienter som inte kan eller vill följa protokollet
• Tidigare registrering i denna provperiod.
• Kroniskt alkohol- eller drogmissbruk eller något tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, gör dem till en opålitlig prövningspatient eller osannolikt att fullfölja prövningen.
• Kvinnor som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida i försöket
• Okontrollerad Symptomatisk pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites
• Tidigare behandling med någon antiangiogen behandling (t.ex. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, etc) förutom sorafenib och lenvatinib i andra linjens HCC-kohort (Kohort F)
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Patienter med känd aktiv andra malignitet annan än icke-melanom hudcancer, icke-metastaserande prostatacancer, in situ cervixcancer och ductal eller lobulär carcinom in situ av bröstet. Patienter anses inte ha en aktiv malignitet om de har avslutat cancerbehandling och har varit sjukdomsfria i mer än 2 år före screening
• Ytterligare uteslutningskriterier gäller