Un estudio para probar diferentes dosis de BI 836880 combinado con ezabenlimab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado seguido de otros tipos de tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Parte 1:

• Mayor de edad (según la legislación local, generalmente ≥ 18 años) en el momento de la selección.
• NSCLC no escamoso localmente avanzado o metastásico confirmado patológicamente con expresión de PDL-1 disponible y >1 % por IHC (según lo definido por la prueba de diagnóstico complementaria de pembrolizumab, determinada por el laboratorio de patología local apropiado.
• Sin tratamiento previo con inhibidor del punto de control. O pacientes con tratamiento basado en inhibidores de puntos de control como última terapia antes de ingresar al ensayo.
• Progresión o recaída documentada de la enfermedad (según la evaluación del investigador) durante o después de completar al menos 2 ciclos de quimioterapia basada en platino como tratamiento de primera línea de NSCLC no escamoso en estadio IIIB/IV o para pacientes tratados con inhibidores de puntos de control durante o después de completar al menos al menos 2 ciclos de quimioterapia basada en platino y un tratamiento con inhibidores de puntos de control (monoterapia o en combinación con quimioterapia). Esto incluye pacientes con recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia (neo)adyuvante/con intención curativa/CPI o quimiorradioterapia
• Al menos una lesión objetivo (fuera del cerebro) que se pueda medir con precisión según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.
• Lesión con un diámetro ≥ 2 cm evaluado por un radiólogo como adecuado para la evaluación DCE-MRI (Obligatorio en la Parte 1, opcional en la Parte 2)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 Esperanza de vida ≥ 3 meses después del inicio del tratamiento en opinión del investigador
• La recuperación de todos los eventos adversos reversibles de terapias anticancerígenas previas al inicio o al grado 1 de CTCAE, a excepción de la alopecia (cualquier grado), la neuropatía periférica sensorial, debe ser ≤ grado 2 de CTCAE o no debe considerarse clínicamente significativa.
• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado de acuerdo con ICH-GCP y la legislación local antes de la admisión al ensayo
• Disponibilidad y disposición para proporcionar una muestra de tejido tumoral fresco obtenida al inicio del estudio y después de 2 ciclos de tratamiento
• Función adecuada del órgano definida como todo lo siguiente (todos los análisis de laboratorio de detección deben realizarse en el laboratorio local dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Pacientes masculinos o femeninos. Las mujeres en edad fértil (WOCBP)1 y los hombres capaces de engendrar un hijo deben estar preparados y ser capaces de usar métodos anticonceptivos altamente efectivos según ICH M3 (R2) que resulten en una baja tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan consistente y correctamente, comenzando con la visita de selección y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento con BI 836880 y BI 754091, respectivamente. En la información para el paciente se proporciona una lista de métodos anticonceptivos que cumplen con estos criterios. Nota: las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a tomar el medicamento del estudio durante el período de selección. En las siguientes visitas según el diagrama de flujo se requiere una prueba de embarazo en orina y/o suero. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. La prueba de embarazo en suero debe ser negativa para que la paciente sea elegible.

Parte 2:

• Mayor de edad (según la legislación local, generalmente ≥ 18 años) en el momento de la selección
• Al menos una lesión objetivo medible fuera del cerebro (excluyendo a los pacientes con glioblastoma en los que se permiten lesiones cerebrales), que se puede medir con precisión según RECIST versión 1.1 o Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO)
• Estado funcional ECOG ≤ 1 (para la cohorte de glioblastoma, se aplica el estado de Karnofsky)
• Función adecuada de los órganos como todos los siguientes (todos los análisis de laboratorio de detección deben realizarse en el laboratorio local dentro de aproximadamente 72 horas antes del inicio del tratamiento)
• Disponibilidad y disposición para proporcionar una muestra de tejido tumoral fresco obtenida después de una recaída o progresión durante o después de la terapia previa. Para la Parte 2, en caso de que no se pueda obtener una biopsia nueva (p. lesiones inaccesibles o preocupación por la seguridad del paciente), se puede enviar una muestra archivada obtenida hasta 6 meses antes del ciclo 1, visita 1 (C1V1) en caso de que no se haya administrado una terapia antineoplásica sistémica entre la biopsia y C1V1 (excepto para la cohorte D). Para las cohortes E, F y G, es obligatoria una nueva biopsia durante el tratamiento en C3D1, si es posible de la misma lesión que la biopsia previa al tratamiento.
• Esperanza de vida ≥ 3 meses tras el inicio del tratamiento a juicio del investigador
• La recuperación de todos los eventos adversos reversibles de terapias anticancerígenas previas al inicio o al grado 1 de CTCAE, a excepción de la alopecia (cualquier grado), la neuropatía periférica sensorial, debe ser ≤ grado 2 de CTCAE o no debe considerarse clínicamente significativa.
• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado de acuerdo con ICH-GCP y la legislación local antes de la admisión al ensayo
• Pacientes masculinos o femeninos. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés)2 y los hombres capaces de engendrar un hijo deben estar listos y ser capaces de usar métodos anticonceptivos altamente efectivos según ICH M3 (R2) que resulten en una baja tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan consistente y correctamente, durante toda la duración del tratamiento de prueba y durante 6 meses después del final del tratamiento de prueba. En la información del paciente se proporciona una lista de métodos anticonceptivos que cumplen con estos criterios.

Nota: Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas durante el período de selección. En las siguientes visitas según el diagrama de flujo, se requiere una prueba de embarazo en orina y/o suero. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. La prueba de embarazo en suero debe ser negativa para que la paciente sea elegible.- Se aplican otros criterios de inclusión

Criterio de exclusión:

Parte 1:

• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o a sus excipientes o riesgo de reacción alérgica o anafiláctica al producto farmacológico según el criterio del investigador (p. Paciente con antecedentes de reacción anafiláctica o enfermedad autoinmune que no se controla con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticosteroides inhalados o el equivalente de
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia o una infección activa por el virus de la hepatitis B o C.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros mAb.
• Dosis de corticosteroides inmunosupresores (> 10 mg de prednisona al día o equivalente) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento de prueba.
• Tratamiento actual o anterior con cualquier terapia anticancerosa sistémica dentro de los 28 días o un mínimo de 5 vidas medias, lo que sea más corto antes del inicio del tratamiento.
• Enfermedad concomitante grave, especialmente aquellas que afecten el cumplimiento de los requisitos del ensayo o que se consideren relevantes para la evaluación de los criterios de valoración del fármaco del ensayo, como enfermedades neurológicas, psiquiátricas, infecciosas o úlceras activas (tracto gastrointestinal, piel) o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del fármaco del ensayo y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en el ensayo.
• Lesiones mayores y/o cirugía o fractura ósea dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento, o procedimientos quirúrgicos planificados durante el período de prueba.
• Pacientes con antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QT y/o síndrome de QT prolongado, o QTcF prolongado al inicio del estudio (> 480 ms).
• Enfermedades cardiovasculares/cerebrovasculares significativas (es decir, hipertensión no controlada, angina inestable, antecedentes de infarto en los últimos 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva > NYHA II).

Hipertensión no controlada definida como: Presión arterial en estado de reposo y relajación >= 140 mmHg, sistólica o >= 90 mmHg diastólica (con o sin medicación), medida según Anexo 10.2.

• FEVI < 50%
• Antecedentes de evento hemorrágico o tromboembólico severo en los últimos 12 meses (excluyendo trombosis del catéter venoso central y trombosis venosa profunda periférica).
• Predisposición hereditaria conocida al sangrado oa la trombosis en opinión del investigador.
• Paciente con metástasis cerebrales que son sintomáticas y/o requieren terapia.
• Pacientes que requieren anticoagulación a dosis completa (según las pautas locales). No se permiten antagonistas de la vitamina K ni otros anticoagulantes; HBPM permitida solo para prevención, no para tratamiento curativo.
• Antecedentes de neumonitis en los últimos 5 años.
• Pacientes que se encuentren bajo protección judicial y pacientes legalmente institucionalizados.
• Pacientes que no pueden o no quieren cumplir con el protocolo
• Inscripción previa en este ensayo (Parte 1 o Parte 2).
• Abuso crónico de alcohol o drogas o cualquier condición que, en la opinión del investigador, los convierta en un paciente del ensayo poco confiable o que sea poco probable que complete el ensayo.
• Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean quedar embarazadas en el ensayo

Parte 2:

• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o a sus excipientes o riesgo de reacción alérgica o anafiláctica al producto farmacológico según el criterio del investigador (p. Paciente con antecedentes de reacción anafiláctica o enfermedad autoinmune que no se controla con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticosteroides inhalados o el equivalente de
• No más de un régimen de tratamiento basado en CPI antes de ingresar al estudio (p. anti-receptor de muerte programada-1 (PD-1), anti-muerte programada-1 ligando-1 (PD-L1), anti-PD-L2 o anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos-4 (anti-CTLA-4 ) anticuerpo). En caso de combinación de CPI, deben ser aprobados por las agencias reguladoras locales; por ejemplo, cohorte de melanoma (cohorte E).
• Infección por VIH conocida
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (a excepción de los pacientes en las cohortes de HCC; Cohortes F y G).
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros mAb.
• Dosis de corticosteroides inmunosupresores (> 10 mg de prednisona al día o equivalente) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la medicación del ensayo, excepto para el control del edema cerebral en caso de glioblastoma recurrente (cohorte D).
• Tratamiento actual o anterior con cualquier terapia sistémica contra el cáncer (incluida la radioterapia) ya sea dentro de los 28 días o un mínimo de 5 vidas medias, lo que sea más corto antes del inicio del tratamiento
• Enfermedad concomitante grave, especialmente aquellas que afecten el cumplimiento de los requisitos del ensayo o que se consideren relevantes para la evaluación de los criterios de valoración del fármaco del ensayo, como enfermedades neurológicas, psiquiátricas, infecciosas o úlceras activas (tracto gastrointestinal, piel) o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del fármaco del ensayo y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en el ensayo.
• Lesiones mayores y/o cirugía o fractura ósea dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento, o procedimientos quirúrgicos planificados durante el período de prueba.
• Pacientes con antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QT y/o síndrome de QT prolongado, o QTcF prolongado al inicio del estudio (> 480 ms).
• Enfermedades cardiovasculares/cerebrovasculares significativas (es decir, hipertensión no controlada, angina inestable, antecedentes de infarto en los últimos 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva > NYHA II).

Hipertensión no controlada definida como: Presión arterial en estado de reposo y relajación >= 140 mmHg, sistólica o >= 90 mmHg diastólica (con o sin medicación), medida según Anexo 10.2.

• FEVI < 50%
• Antecedentes de evento hemorrágico o tromboembólico severo en los últimos 12 meses (excluyendo trombosis del catéter venoso central y trombosis venosa profunda periférica).
• Predisposición hereditaria conocida al sangrado oa la trombosis en opinión del investigador.
• Paciente con metástasis cerebrales que son sintomáticas y/o requieren terapia.
• Pacientes que requieren anticoagulación a dosis completa (según las pautas locales).
• No se permiten antagonistas de la vitamina K ni otros anticoagulantes; HBPM permitida solo para prevención, no para tratamiento curativo.
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) en los últimos 5 años
• Pacientes que se encuentren bajo protección judicial y pacientes legalmente institucionalizados.
• Pacientes que no pueden o no quieren cumplir con el protocolo
• Inscripción anterior en este ensayo.
• Abuso crónico de alcohol o drogas o cualquier condición que, en la opinión del investigador, los convierta en un paciente del ensayo poco confiable o que sea poco probable que complete el ensayo.
• Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean quedar embarazadas en el ensayo
• No controlado Derrame pleural sintomático, derrame pericárdico o ascitis
• Tratamiento previo con cualquier tratamiento antiangiogénico (p. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, etc.) excepto sorafenib y lenvatinib en la cohorte de CHC de 2.ª línea (Cohorte F)
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes con una segunda malignidad activa conocida que no sea cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata no metastásico, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma ductal o lobulillar in situ de mama. No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna actualmente activa si han completado la terapia contra el cáncer y han estado libres de enfermedad durante más de 2 años antes de la selección.
• Se aplican otros criterios de exclusión