Исследование фазы 1/2a для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики однократных и многократных доз IONIS-ENaCRx у здоровых добровольцев и пациентов с кистозным фиброзом

Критерии включения (здоровые добровольцы)

1. Женщины должны быть небеременными и некормящими, либо хирургически стерильными, либо в постменопаузе.
2. Мужчины должны быть хирургически бесплодны или воздерживаться, или, если они вступают в сексуальные отношения с женщиной детородного возраста, субъект или небеременная партнерша субъекта должны использовать высокоэффективный метод контрацепции.
3. Готовы воздерживаться от напряженных упражнений/деятельности в течение как минимум 72 часов до учебных визитов
4. Индекс массы тела (ИМТ) < 35 кг/м2 при минимальном весе 45 кг
5. Нормальная диффузионная способность легких (≥ 80% от должного) при скрининге

Критерии исключения (здоровые добровольцы)

1. Клинически значимые (КС) аномалии в истории болезни, результатах скрининговых лабораторных исследований, физическом или физикальном обследовании, которые могут сделать субъекта непригодным для включения, включая, помимо прочего:

   1. Соотношение белок/креатинин в моче (P/C) ≥ 0,2 мг/мг
   2. Положительный тест (включая след) на кровь в анализе мочи
   3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), билирубин, щелочная фосфатаза (ЩФ), креатинин сыворотки, азот мочевины крови (АМК), глюкоза крови натощак, калий > верхней границы нормы (ВГН)
   4. Количество тромбоцитов < НГН
2. Активная инфекция, требующая системной противовирусной или противомикробной терапии, которая не будет завершена до 1-го дня исследования.
3. Респираторная инфекция в течение 4 недель после 1-го дня исследования
4. Наличие или история хронического респираторного заболевания CS, включая любую текущую историю (или в течение 2 лет) астмы. История аллергического ринита приемлема
5. Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 80% от прогнозируемого при скрининге или отношение ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7
6. Курение табака или никотинсодержащего продукта в течение предыдущих 6 месяцев (разрешено использование никотинового пластыря) или стаж курения ≥ 10 пачек лет
7. Любая находка CS на рентгенограмме грудной клетки
8. Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление [АД] > 160/100 мм рт. ст.) при скрининге
9. Лечение другим исследуемым лекарственным средством, биологическим агентом или устройством в течение одного месяца после скрининга или 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что дольше
10. Любая история предыдущего лечения олигонуклеотидом
11. Регулярное употребление алкоголя в течение 6 месяцев до скрининга или сильнодействующих наркотиков в течение 1 года до скрининга, или положительный результат анализа мочи на наркотики при скрининге
12. Донорство крови от 50 до 499 мл в течение 30 дней после скрининга или > 499 мл в течение 60 дней после скрининга

Критерии включения (участники муковисцидоза)

1. Женщины должны быть небеременными и некормящими, либо хирургически стерильными, либо в постменопаузе.
2. Мужчины должны быть хирургически бесплодны или воздерживаться, или, если они вступают в сексуальные отношения с женщиной детородного возраста, субъект или небеременная партнерша субъекта должны использовать высокоэффективный метод контрацепции.
3. Подтвержденный диагноз муковисцидоза по хлориду седалищного нерва и/или генетике, поставленный лечащим врачом.
4. ОФВ1 >/= 50% от ожидаемого
5. Стабильный муковисцидоз по оценке исследователя
6. Вес > 40 кг

Критерии исключения (участники с кистозным фиброзом)

1. Клинически значимые (КС) аномалии в истории болезни, результатах скрининговых лабораторных исследований, физическом или физикальном обследовании, которые могут сделать субъекта непригодным для включения, включая, помимо прочего:

   1. Нарушение функции печени, определяемое как > 2-кратное превышение верхней границы нормы (ВГН) для билирубина или 3-кратное ВГН для АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы.
   2. Количество тромбоцитов < НГН
2. Активная инфекция, требующая системной противовирусной или противомикробной терапии, которая не будет завершена до 1-го дня исследования.
3. Респираторная инфекция в течение 4 недель после 1-го дня исследования
4. Колонизация Burkholderia cepacia или M. abscessus