En fas 1/2a-studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik för enstaka och multipla doser av IONIS-ENaCRx hos friska frivilliga och patienter med cystisk fibros

Inklusionskriterier (friska volontärer)

1. Kvinnor måste vara icke-gravida och ammande, och antingen kirurgiskt sterila eller postmenopausala.
2. Hanar måste vara kirurgiskt sterila eller abstinenta eller, om de är engagerade i sexuella relationer med en kvinna i fertil ålder, försökspersonen eller försökspersonens icke-gravida kvinnliga partner måste använda en mycket effektiv preventivmetod
3. Villig att avstå från ansträngande träning/aktivitet i minst 72 timmar före studiebesök
4. Body mass index (BMI) < 35 kg/m2 med en minimivikt på 45 kg
5. Normal diffusionskapacitet i lungan (≥ 80 % förutspått) vid screening

Uteslutningskriterier (friska volontärer)

1. Kliniskt signifikanta (CS) avvikelser i medicinsk historia, screeninglaboratorieresultat, fysisk eller fysisk undersökning som skulle göra en patient olämplig för inkludering, inklusive men inte begränsat till:

   1. Urinprotein/kreatinin (P/C) förhållande ≥ 0,2 mg/mg
   2. Positivt test (inklusive spår) för blod vid urinanalys
   3. Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST), bilirubin, alkaliskt fosfatas (ALP), serumkreatinin, blodureakväve (BUN), fasteblodsocker, kalium > övre normalgräns (ULN)
   4. Trombocytantal < LLN
2. Aktiv infektion som kräver systemisk antiviral eller antimikrobiell behandling som inte kommer att slutföras före studiedag 1
3. Luftvägsinfektion inom 4 veckor efter studiedag 1
4. Närvaro eller tidigare historia av CS kronisk luftvägssjukdom, inklusive eventuell nuvarande historia (eller inom 2 år) av astma. Historik av allergisk rinit är acceptabel
5. Forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) < 80 % av förväntad vid screening eller ett FEV1/FVC-förhållande på < 0,7
6. Rökning av en tobaks- eller nikotinhaltig produkt under de senaste 6 månaderna (användning av ett nikotinplåster är tillåtet) eller en rökhistoria på ≥ 10 förpackningsår
7. Eventuellt CS-fynd på lungröntgen
8. Okontrollerad hypertoni (blodtryck [BP] > 160/100 mm Hg) vid screening
9. Behandling med ett annat prövningsläkemedel, biologiskt medel eller enhet inom en månad efter screening, eller 5 halveringstider av prövningsmedlet, beroende på vilket som är längst
10. Eventuell tidigare behandling med en oligonukleotid
11. Regelbunden användning av alkohol inom 6 månader före screening eller hårda droger inom 1 år före screening, eller positiv urindrogscreening vid screening
12. Blodgivning på 50 till 499 ml inom 30 dagar efter screening eller på > 499 ml inom 60 dagar efter screening

Inklusionskriterier (deltagare med cystisk fibros)

1. Kvinnor måste vara icke-gravida och ammande, och antingen kirurgiskt sterila eller postmenopausala.
2. Hanar måste vara kirurgiskt sterila eller abstinenta eller, om de är engagerade i sexuella relationer med en kvinna i fertil ålder, försökspersonen eller försökspersonens icke-gravida kvinnliga partner måste använda en mycket effektiv preventivmetod
3. Bekräftad diagnos av CF av sätesklorid och/eller genetik av remitterande läkare
4. FEV1 >/= 50 % av förutspått
5. Stabil CF-sjukdom enligt bedömningen av utredaren
6. Vikt > 40 kg

Uteslutningskriterier (deltagare med cystisk fibros)

1. Kliniskt signifikanta (CS) avvikelser i medicinsk historia, screeninglaboratorieresultat, fysisk eller fysisk undersökning som skulle göra en patient olämplig för inkludering, inklusive men inte begränsat till:

   1. Onormal leverfunktion definierad som > 2 gånger övre normalgräns (ULN) för bilirubin, eller 3 gånger ULN för ALAT, ASAT eller alkaliskt fosfatas
   2. Trombocytantal < LLN
2. Aktiv infektion som kräver systemisk antiviral eller antimikrobiell behandling som inte kommer att slutföras före studiedag 1
3. Luftvägsinfektion inom 4 veckor efter studiedag 1
4. Kolonisering med Burkholderia cepacia eller M. abscessus