Un estudio de fase 1/2a para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de dosis únicas y múltiples de IONIS-ENaCRx en voluntarios sanos y pacientes con fibrosis quística

Criterios de Inclusión (Voluntarios Sanos)

1. Las hembras no deben estar embarazadas ni amamantando, y quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas.
2. Los hombres deben ser estériles quirúrgicamente o abstinentes o, si tienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, el sujeto o la pareja femenina no embarazada del sujeto debe estar usando un método anticonceptivo altamente efectivo.
3. Dispuesto a abstenerse de hacer ejercicio/actividad extenuante durante al menos 72 horas antes de las visitas del estudio
4. Índice de masa corporal (IMC) < 35 kg/m2 con un peso mínimo de 45 kg
5. Capacidad de difusión normal en el pulmón (≥ 80 % del valor previsto) en la selección

Criterios de Exclusión (Voluntarios Sanos)

1. Anormalidades clínicamente significativas (CS) en el historial médico, resultados de laboratorio de detección, examen físico o examen físico que harían que un sujeto no fuera apto para su inclusión, que incluyen, entre otros:

   1. Relación proteína/creatinina (P/C) en orina ≥ 0,2 mg/mg
   2. Prueba positiva (incluyendo trazas) para sangre en análisis de orina
   3. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina, fosfatasa alcalina (ALP), creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre (BUN), glucosa en sangre en ayunas, potasio > límite superior normal (LSN)
   4. Recuento de plaquetas < LIN
2. Infección activa que requiere terapia antiviral o antimicrobiana sistémica que no se completará antes del día 1 del estudio
3. Infección respiratoria dentro de las 4 semanas del día 1 del estudio
4. Presencia o antecedentes de enfermedad respiratoria crónica SC, incluidos los antecedentes actuales (o en los últimos 2 años) de asma. Se aceptan antecedentes de rinitis alérgica
5. Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) < 80 % del previsto en la selección o una relación FEV1/FVC < 0,7
6. Fumar un producto que contenga tabaco o nicotina en los 6 meses anteriores (se permite el uso de un parche de nicotina) o un historial de tabaquismo de ≥ 10 paquetes por año
7. Cualquier hallazgo de CS en la radiografía de tórax
8. Hipertensión no controlada (presión arterial [PA] > 160/100 mm Hg) en la selección
9. Tratamiento con otro fármaco, agente biológico o dispositivo en investigación en el plazo de un mes desde la selección, o 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más largo
10. Cualquier historial de tratamiento previo con un oligonucleótido
11. Uso regular de alcohol dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación o drogas duras dentro de 1 año antes de la evaluación, o prueba de detección de drogas en orina positiva en la Evaluación
12. Donación de sangre de 50 a 499 ml dentro de los 30 días posteriores a la selección o > 499 ml dentro de los 60 días posteriores a la selección

Criterios de inclusión (participantes con fibrosis quística)

1. Las hembras no deben estar embarazadas ni amamantando, y quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas.
2. Los hombres deben ser estériles quirúrgicamente o abstinentes o, si tienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, el sujeto o la pareja femenina no embarazada del sujeto debe estar usando un método anticonceptivo altamente efectivo.
3. Diagnóstico confirmado de FQ por cloruro de asiento y/o genética por parte del médico remitente
4. FEV1 >/= 50 % del valor previsto
5. Enfermedad de FQ estable a juicio del investigador
6. Peso > 40 kg

Criterios de exclusión (participantes con fibrosis quística)

1. Anormalidades clínicamente significativas (CS) en el historial médico, resultados de laboratorio de detección, examen físico o examen físico que harían que un sujeto no fuera apto para su inclusión, que incluyen, entre otros:

   1. Función hepática anormal definida como > 2 veces el límite superior normal (ULN) para bilirrubina, o 3 veces ULN para ALT, AST o fosfatasa alcalina
   2. Recuento de plaquetas < LIN
2. Infección activa que requiere terapia antiviral o antimicrobiana sistémica que no se completará antes del día 1 del estudio
3. Infección respiratoria dentro de las 4 semanas del día 1 del estudio
4. Colonización con Burkholderia cepacia o M. abscessus