CM082 и JS001 у пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рецидива после операции, неоперабельной резекции или метастазирования распространенного НМРЛ (III/IV период) без специфических мутаций драйверного гена (EGFR или ALK).
• Не получал каких-либо системных противоопухолевых препаратов или не корректировал режим химиотерапии из-за непереносимости (но лечение должно быть завершено не менее чем за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата, и все связанные с ним явления токсичности вернулись к норме или не более чем степень I CTCAE 4.03, за исключением выпадения волос).
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной группы (ECOG) 0 или 1.
• Продолжительность жизни не менее 12 недель.
• Всем пациентам предлагается взять образцы опухолевой ткани (предпочтительно свежие образцы ткани) для анализа экспрессии PD-L1 до включения в исследование. Если субъект не проходил патологическое исследование до участия в исследовании, собранные образцы опухолевой ткани также будут использоваться для патологического исследования для подтверждения диагноза НМРЛ.
• Имеется по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии со стандартом RECIST 1.1, и это поражение не подвергалось лучевой терапии.
• Пациенты могут иметь в анамнезе метастазы в головной мозг/мозговые оболочки, но должны пройти местное лечение (хирургическое/лучевая терапия) и быть клинически стабильными в течение как минимум 3 месяцев до начала исследования. Если кортикостероиды использовались ранее, их следует прекратить на по крайней мере за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата.

• Уровень функции органов должен соответствовать следующим требованиям (за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата):

  • Костный мозг: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л, тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 100×109/л, гемоглобина (ГВ) ≥ 9 г/дл (отсутствие переливания крови или приема компонентов крови в течение 14 дней до обнаружения);
  • Печень: общий билирубин сыворотки (ТБИЛ) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 * ВГН (если метастазы в печень, АСТ, АЛТ разрешены) ≤ 5 * ВГН) ;
  • креатинин сыворотки ≤ 1,5 * ВГН и клиренс эндогенного креатинина ≥ 50 миллилитров (мл) / мин (формула Кокрофта-Голта);
  • Могут быть включены пациенты с хорошо контролируемой артериальной гипертензией;
  • международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 *ВГН для пациентов, не получавших антикоагулянтную терапию; пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, следует лечить в соответствии с требованиями инструкции.
  • Белок мочи ≤ 1+, если белок мочи > 1+, требуется 24-часовое измерение белка мочи, общее количество которого должно быть ≤ 1 грамм;
  • Свободный трийодтиронин (FT3), свободный тироксин (FT4), тиреотропный гормон (TSH) в норме или ненормальный не имеет клинического значения;
  • Функция сердца в норме, то есть электрокардиограмма в норме или отклонение от нормы не имеет клинического значения. Эхокардиография показывает, что фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) превышает 50%.
• Результаты сывороточного теста на беременность должны быть отрицательными в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата для женщин детородного возраста; мужчины с фертильностью или женщины с риском беременности должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования (например, оральные контрацептивы, внутриматочные противозачаточные средства, метод контролируемого либидо или барьерный метод контрацепции в сочетании со спермицидом) и продолжать контрацепцию в течение 12 месяцев после окончания лечения.
• Способность понять характер этого испытания и дать письменное информированное согласие. Готовность и способность соблюдать судебные и последующие процедуры.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 терапию или терапию ингибиторами тирозинкиназы VEGFR (TKI).
• Пациенты, в настоящее время получающие противоопухолевое лечение.
• Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до введения первой дозы тестируемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов этой операции, получали живую вакцинацию или иммунотерапию в течение 4 недель до введения первой дозы тестируемого препарата, а лучевую терапию проводили в течение 2 недели.
• Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением НМРЛ) были исключены, если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до включения в исследование и не требовалось дальнейшего лечения в течение периода исследования (следующие состояния не ограничены: немеланомный рак кожи), мочевой пузырь карцинома in situ, карцинома желудка in situ, карцинома толстой кишки in situ, карцинома эндометрия in situ, карцинома шейки матки in situ/дисплазия, меланома in situ или рак молочной железы in situ)
• Гемопоэтические стимулирующие факторы получали в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата, такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и эритропоэтин.
• Результаты теста на антитела к ВИЧ или антитела к бледной трепонеме положительны.
• Если HBsAg или HBcAb положительны, необходимо провести анализ ДНК вируса гепатита В (HBV). Пациенты должны быть исключены, если измерение выше верхней границы нормального диапазона. Если антитела к ВГС положительны, необходимо провести анализ ДНК вируса гепатита С (ВГС). Пациенты должны быть исключены, если измерение выше верхней границы нормального диапазона.
• Те, у кого известна аллергия на рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела против PD-1 и их компоненты; те, у кого аллергия на CM082 и любые его вспомогательные вещества.
• Большой объем плевры или асцит с клиническими симптомами и требующий симптоматического лечения.
• Активное заболевание легких (например, интерстициальная пневмония, пневмония, обструктивная болезнь легких, астма) или активный туберкулез в анамнезе.

• Есть какие-либо клинические проблемы, выходящие из-под контроля, включая, но не ограничиваясь:

  • Персистирующая или активная (тяжелая) инфекция;
  • Гипертензия, которая не контролируется эффективно (артериальное давление держится выше 150/90 мм рт. ст.);
  • Диабет, который не контролируется эффективно;
  • Болезнь сердца, определяемая как застойная сердечная недостаточность III/IV степени или сердечная блокада, определенная Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией.
  • Наличие в анамнезе или подозрение на аутоиммунное заболевание; Наличие в анамнезе любого вида заболевания, требующего лечения стероидами или иммунодепрессантами, например: воспаление гипофиза, колит, гепатит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз и т. д.;

  • За 6 месяцев до первой дозы произошла следующая ситуация:

    • Тромбоз глубоких вен или легочная эмболия;
    • инфаркт миокарда;
    • тяжелая или нестабильная аритмия или стенокардия;
    • чрескожное коронарное вмешательство, острый коронарный синдром, аортокоронарное шунтирование;
    • Инсульт, транзиторная ишемическая атака и церебральная эмболия.
• Получили трансплантацию стволовых клеток или трансплантацию органов.
• Пациенты, которым необходимо использовать во время исследования или применяли следующие препараты в течение 14 дней до первой дозы: сильный ингибитор или сильный индуктор CYP3A4; варфарин или любой другой антикоагулянт, производный кумарина.
• Исследователь оценивает другие тяжелые, острые или хронические медицинские заболевания или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с исследованием, или могут помешать интерпретации результатов.
• Исследователь пришел к выводу, что пациент плохо соблюдал режим лечения или имелись другие условия, не подходящие для исследования.