Вакцина PEP-CMV, нацеленная на антиген CMV, для лечения недавно диагностированных педиатрических HGG и DIPG и рецидивирующей медуллобластомы

Критерии включения для пациентов с рецидивирующей/прогрессирующей медуллобластомой (страта I)

1. Возраст: возраст пациентов должен быть ≥3 и ≤25 лет на момент включения в исследование.

2. Диагноз: Рецидивирующая медуллобластома. Пациенты должны иметь диагноз рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной медуллобластомы. Все пациенты должны иметь гистологическую верификацию медуллобластомы при первоначальном диагнозе или при рецидиве.

   • Пациенты должны иметь достаточный досудебный опухолевый материал.
   • Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как поражение, которое можно измерить в двух перпендикулярных диаметрах на МРТ.
3. Метастатическое заболевание: подходят пациенты с заболеванием М+.

4. Состояние производительности:

   Karnofsky ≥ 50% для пациентов старше 16 лет или Lansky ≥ 50 для пациентов ≤ 16 лет. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности. См. Приложение I.

   Адекватная неврологическая функция определяется как:

   • Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
   • Пациенты с текущими судорожными расстройствами могут быть включены в исследование, если судороги хорошо контролируются противоэпилептической терапией.

5. Предшествующая терапия:

   1. Лучевая терапия: предварительные требования к лучевой терапии Пациенты должны пройти предшествующую терапию, направленную на лечение заболевания, включая лучевую терапию, для первоначального диагноза медуллобластомы, за исключением случаев, когда на момент включения в исследование пациенты моложе 4 лет.

      Для лиц моложе 4 лет на момент регистрации лечение, направленное на предшествующее заболевание, не обязательно должно включать предшествующую лучевую терапию.

      У пациентов должна быть последняя фракция:

      • Краниоспинальное облучение, облучение всего тела или облучение ≥ 50% таза > 3 месяцев до включения в исследование.
      • Очаговое облучение > 4 недель до включения в исследование
   2. Миелосупрессивная противораковая терапия: пациенты должны получить последнюю дозу миелосупрессивной противоопухолевой терапии не менее чем за 21 день до включения в исследование.
   3. Иммунотерапия: пациенты должны получить последнюю дозу любых иммунотерапевтических агентов не менее чем за 30 дней до включения в исследование.
   4. Немиелосупрессивные противоопухолевые средства: пациенты должны были получить последнюю дозу немиелосупрессивных противоопухолевых средств не менее чем за 7 дней до включения в исследование.
   5. Антитела: пациенты должны получить последнюю дозу любых антител не менее чем за 21 день до включения в исследование.
   6. Гематопоэтические факторы роста: пациенты должны получить последнюю дозу гемопоэтических факторов роста не менее чем за 14 дней до включения в список пролонгированных факторов роста (например, пегфилграстим) или за 7 дней до включения в исследование фактора роста короткого действия.
   7. Инфузия аутологичных стволовых клеток: после инфузии аутологичных стволовых клеток должно пройти не менее 90 дней.

6. Требования к функциям органов:

   1. Адекватная функция костного мозга определяется как:

      • ANC (абсолютное количество нейтрофилов) ≥ 1000/мкл.
      • Тромбоциты ≥ 75 000/мкл.
      • Гемоглобин > 8 г/дл. (может поддерживаться)

   2. Адекватная функция почек определяется как: клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 или креатинин сыворотки А в зависимости от возраста/пола, как указано ниже:

      Возраст: максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)

      • от 2 до 6 лет: 0,8 (мужчины) 0,8 (женщины)
      • От 6 до < 10 лет: 1 (мужчина) 1 (женщина)
      • от 10 до < 13 лет: 1,2 (мужчины) 1,2 (женщины)
      • от 13 до < 16 лет: 1,5 (мужчины) 1,4 (женщины)
      • ≥ 16 лет: 1,7 (мужчины) 1,4 (женщины)

   3. Адекватная функция печени определяется как

      • Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше установленной ВГН
      • AST(SGOT) ≤3 × установленный верхний предел нормы
      • ALT(SGPT) ≤3 × установленный верхний предел нормы
   4. Пациенты с детородным потенциалом или потенциалом отцовства должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью, которая включает воздержание, во время лечения в рамках этого исследования.
   5. Подписанное информированное согласие в соответствии с руководящими принципами учреждения должно быть получено до регистрации.

Критерии включения для пациентов с недавно диагностированными глиомами высокой степени злокачественности (HGG) (уровень II) и недавно диагностированными (DIPG) (уровень III)

1. Возраст: возраст пациентов должен быть ≥3 и ≤25 лет на момент включения в исследование.

2. Диагноз

   1. Уровень II: пациенты должны иметь гистологически подтвержденный, недавно диагностированный HGG (например, анапластическую астроцитому, глиобластому, мутантную диффузную срединную глиому H3K27M и т. д.).

      • Пациенты с недавно диагностированным HGG должны быть зарегистрированы в течение 6 недель после получения последней дозы стандартной лучевой терапии с химиотерапией или без нее.
      • Пациенты с первичными опухолями спинного мозга имеют право

   2. Уровень III: пациенты с недавно диагностированным DIPG:

      • Пациенты с рентгенологически типичным DIPG, определяемым как опухоль с эпицентром моста и диффузным поражением более 2/3 моста, подходят без гистологического подтверждения.
      • Пациенты с поражениями ствола головного мозга, которые не соответствуют этим рентгенологическим критериям, будут иметь право на участие, если есть гистологическое подтверждение инфильтрирующей астроцитомы II-IV степени ВОЗ.
3. Метастатическое заболевание: подходят пациенты с заболеванием М+.

4. Состояние производительности:

   Карновский ≥ 50 для пациентов > 16 лет и Лански ≥ 50 для пациентов ≤ 16 лет (см. Приложение I). Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

   Адекватная неврологическая функция определяется как:

   • Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до включения в исследование.

5. Требования к предшествующей терапии: пациенты не должны получать никакого предшествующего лечения, кроме хирургического вмешательства, лучевой терапии, химиотерапии во время лучевой терапии и/или стероидов (дексаметазон с целью отвыкания от дексаметазона на протяжении всего протокола терапии).

   Пациенты с недавно диагностированной глиомой высокой степени злокачественности или DIPG должны быть зарегистрированы в течение 6 недель после получения последней дозы стандартной лучевой терапии с химиотерапией или без нее.

   1. Пациентам с HGG или DIPG разрешено, но не обязательно, получать химиотерапию во время облучения. Бевацизумаб разрешен до включения в исследование у пациентов с DIPG или HGG. Пациенты должны были получить последнюю дозу бевацизумаба не менее чем за 14 дней до включения в исследование.
   2. Пациенты с HGG должны получать лучевую терапию в стандартной дозе 54 Гр фракциями по 1,8 Гр в течение примерно 6 недель с приемлемой дисперсией 10%. Лучевая терапия должна быть начата не позднее, чем через 30 дней после окончательной операции.
   3. Пациенты должны зарегистрироваться в течение 42 дней после получения последней дозы стандартной лучевой терапии.
   4. Для пациентов с DIPG пациенты должны получать лучевую терапию в стандартной дозе лучевой терапии 54 Гр фракциями по 1,8 Гр в день в течение примерно 6 недель с приемлемой частотой дисперсии 10%. Лучевая терапия должна быть начата не позднее, чем через 30 дней после рентгенографической диагностики или биопсии.
   5. Для пациентов с HGG спинного мозга: пациенты должны получать лучевую терапию в стандартной дозе 54 Гр фракциями по 1,8 Гр в течение примерно 6-7 недель с приемлемой дисперсией 10%.
   6. Для пациентов с метастатическим заболеванием: пациенты, возможно, получали стандартную дозу краниоспинальной терапии.

6. Требования к функциям органов:

   1. Адекватная функция костного мозга определяется как

      • ANC (абсолютное количество нейтрофилов) ≥ 1000/мкл.
      • Тромбоциты ≥ 75 000/мкл.
      • Гемоглобин > 8 г/дл. (может поддерживаться)

   2. Адекватная функция почек определяется как: клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 или креатинин сыворотки А в зависимости от возраста/пола, как указано ниже:

      Возраст: максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)

      • от 2 до 6 лет: 0,8 (мужчины) 0,8 (женщины)
      • От 6 до < 10 лет: 1 (мужчина) 1 (женщина)
      • от 10 до < 13 лет: 1,2 (мужчины) 1,2 (женщины)
      • от 13 до < 16 лет: 1,5 (мужчины) 1,4 (женщины)
      • ≥ 16 лет: 1,7 (мужчины) 1,4 (женщины)

   3. Адекватная функция печени определяется как:

      • Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше установленной ВГН
      • AST(SGOT) ≤3 × установленный верхний предел нормы
      • ALT(SGPT) ≤3 × установленный верхний предел нормы
   4. Пациенты с детородным потенциалом или потенциалом отцовства должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью, которая включает воздержание, во время лечения в рамках этого исследования.
   5. Подписанное информированное согласие в соответствии с руководящими принципами учреждения должно быть получено до регистрации.

Критерии исключения для всех слоев:

1. Беременность или кормление грудью:

   1. Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за известных или неизвестных рисков нежелательных явлений для плода и тератогенных явлений, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке. Тесты на беременность должны быть получены у девочек постмонархального возраста. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции.
   2. Предотвращение беременности Пациенты, способные к деторождению или отцовству, должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью, которая включает воздержание, во время лечения в рамках этого исследования и в течение 3 месяцев после прекращения приема препарата.

2. Конкретное исследование:

   1. Активная инфекция, требующая лечения
   2. Пациенты со злокачественными новообразованиями, связанными с ВИЧ или трансплантацией паренхиматозных органов: ВИЧ-инфекция в анамнезе, положительный результат на поверхностный антиген ВГВ или положительный результат на антитела к ВГС не подходят. Тестирование на вирусы не требуется, если нет клинических показаний у пациентов с неизвестным анамнезом.
   3. Известное иммуносупрессивное заболевание
   4. Пациенты с активными почечными, сердечными (застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, миокардит) или умеренными или тяжелыми легочными заболеваниями, обычно определяемыми потребностью в медицинском вмешательстве (например, кислородом, лекарствами) и/или ограничением повседневной активности (как правило, CTCAE Grade 2). или выше) или одышка при ограниченной физической нагрузке не подходят. Легочные заболевания включают (но не ограничиваются) ХОБЛ, астму и гемипневмэктомию.
   5. Пациенты, получающие сопутствующие иммунодепрессанты по медицинским показаниям; ингаляционные кортикостероиды при астме разрешены.
   6. Пациенты, получающие сопутствующую противоопухолевую терапию
   7. Пациенты, получающие любую другую исследуемую лекарственную терапию.
   8. Пациенты, принимающие дексаметазон > 0,1 мг/кг/день до максимальной дозы 4 мг/день или эквивалентной дозы.
   9. Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (тяжелые инфекции или значительная сердечная, легочная, печеночная или другая органная дисфункция).
   10. Пациенты, которые не могут вернуться для повторных посещений или получить последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии.
   11. Пациенты с высоким риском неизбежного неврологического ухудшения из-за обширного объемного заболевания, смещения срединной линии или грыжи на МРТ. Эти пациенты должны обсуждаться с руководителями исследования.