Optimera HBV-hantering under anti-CD20-antikroppar

Användningen av immunsuppressiv cytotoxisk behandling hos patienter med kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion är känd för att vara associerad med potentiellt dödlig HBV-reaktivering. Profylaktisk nukleosidanalogbehandling har visat sig minska frekvensen av HBV-reaktivering hos hepatit B-ytantigen (HBsAg)-positiva patienter och rekommenderas nu i nuvarande behandlingsriktlinjer.

Patienter som är negativa för HBsAg och anti-HBsAg-antikroppar (anti-HBs) kan vara naiva mot HBV. Icke desto mindre i HBV-endemiska regioner kan sådana patienter ha blivit infekterade med HBV och uppnått HBsAg-seroclearance. Tidigare HBV-exponering bevisas av närvaron av positiv antikropp mot hepatit B-kärnantigenet (anti-HBc). Så även om ett HBsAg-negativt, anti-HBc-positivt tillstånd kan representera upplöst HBV-infektion, kan det också representera ockult HBV-infektion med HBV som kvarstår vid låga replikativa nivåer efter HBsAg-seroclearance. Reaktivering av HBV är då möjlig.

Rituximab, ofanumumab och obinutuzumab är chimära monoklonala antikroppar mot B-cellytantigenet CD20 och används i stor utsträckning vid B-cells lymfoida maligniteter och många icke-maligna immunmedierade sjukdomar inom reumatologi, dermatologi, neurologi och nefrologi. retrospektiva och prospektiva studier har funnit att frekvensen av HBV-reaktivering hos HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva individer som genomgår kemoterapi innehållande anti-CD20-antikroppar varierar mellan 8,9 och 23,8 %. Denna variation kan delvis förklaras av användningen av olika definitioner av HBV-reaktivering, inklusive en kombination av biokemisk hepatit, HBsAg-seroreversion eller HBV-DNA-nivåer över en viss tröskel. En annan viktig faktor var bristen på regelbunden övervakning efter påbörjad anti-CD20-antikroppar. Med tanke på dessa avvikelser genomförde vårt forskarteam en prospektiv studie där HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva lymfompatienter övervakades med 4 veckors intervall i upp till 2 år efter påbörjad rituximab. Med användning av en detekterbar HBV-DNA-nivå i serum som definition av HBV-reaktivering var den 2-åriga kumulativa reaktiveringshastigheten 41,5 %. Anti-HBs negativitet var signifikant associerad med en högre risk för HBV-reaktivering.

Trots tidigare noggrann beskrivning av graden av HBV-reaktivering kvarstår många kliniska frågor:

1. Vilken är den bästa strategin för HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter som får anti-CD20-antikroppar - profylaktisk antiviral terapi för alla patienter, eller regelbunden klinisk övervakning och ordination av antiviral terapi vid behov? Även om profylaktisk antiviral terapi har visat sig vara effektiv, måste man överväga den höga seroprevalensen av anti-HBc i de HBV-endemiska regionerna i Östasien som kan nå 40 %. Baserat på våra två studier av rituximab och hematopoetisk stamcellstransplantation, var seroprevalensen av anti-HBc i Hongkong mellan 26,4 och 27,6 %. Universell ordination av antiviral terapi för alla HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva individer kanske inte är kostnadseffektivt. Samtidigt konstaterade en nyligen genomförd teknisk granskning av American Gastroenterological Association att baserat på aktuella bevis "hade de ingen kommentar" om huruvida rutinmässig klinisk övervakning skulle kunna ersätta profylaktisk antiviral terapi.
2. Om rutinmässig klinisk övervakning valdes, vilket är det optimala intervallet för övervakning? En aktuell rekommendation på var 1-3 månad baserades endast på expertutlåtanden. För att svara på denna fråga behövs en prospektiv studie för att observera de seriella förändringarna i HBV-DNA-nivåer över tid hos patienter efter utvecklingen av detekterbart HBV-DNA, med varje tidsepok bedömd för dess lämplighet vid övervakning.
3. Är alla HBV-reaktiveringar kliniskt relevanta? Vår tidigare studie gav bara graden av HBV-DNA-detekterbarhet och beskrev inte dess efterföljande kliniska progression. Kommer patienter att fortsätta att ha seriella ökningar av HBV-DNA-nivåer som leder till biokemisk hepatit och/eller HBsAg-seroreversion, eller förblir HBV-DNA-nivåerna relativt låga? En nyligen genomförd studie fann skillnader mellan frekvensen av HBsAg-serokonversion och HBV-DNA ≥2 000 IE/ml (10,3 % respektive 17,9 %), vilket innebär att inte alla patienter med HBV-DNA-detekterbarhet fortsätter till en progressiv ökning av HBV-DNA-nivåer, HBsAg-seroreversion eller biokemisk hepatit. Seriella prospektiva data om detta med avseende på den cykliska behandlingsregimen för anti-CD20-antikroppar saknas.

Utredarna föreslår en prospektiv observationsstudie för att besvara dessa kliniska frågor och tillhandahålla en kortfattad hanteringsstrategi för det stora antalet patienter som ordinerats anti-CD20-antikroppar innehållande terapi för både maligna och icke-maligna sjukdomar