Оптимизация лечения ВГВ во время введения антител к CD20

Известно, что применение иммуносупрессивной цитотоксической терапии у пациентов с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ), связано с потенциально фатальной реактивацией ВГВ. Было показано, что профилактическая терапия аналогами нуклеозидов снижает скорость реактивации ВГВ у субъектов с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), и в настоящее время рекомендуется в текущих руководствах по лечению.

Пациенты с отрицательным результатом на HBsAg и анти-HBsAg антитела (анти-HBs) могут быть ранее не инфицированы ВГВ. Тем не менее, в эндемичных по HBV регионах такие пациенты могли быть инфицированы HBV и достичь сероклиренса HBsAg. Предыдущий контакт с ВГВ подтверждается наличием положительных антител к коровому антигену гепатита В (анти-HBc). Следовательно, хотя HBsAg-отрицательное, анти-HBc-положительное состояние может свидетельствовать о разрешении HBV-инфекции, оно также может свидетельствовать о скрытой HBV-инфекции с сохранением HBV на низких репликативных уровнях после сероклиренса HBsAg. В этом случае возможна реактивация HBV.

Ритуксимаб, офанумумаб и обинутузумаб представляют собой химерные моноклональные антитела против поверхностного антигена В-клеток CD20 и широко используются при В-клеточных лимфоидных злокачественных опухолях и многих незлокачественных иммуноопосредованных заболеваниях в области ревматологии, дерматологии, неврологии и нефрологии. Предыдущая статья ретроспективные и проспективные исследования показали, что частота реактивации HBV у HBsAg-отрицательных и анти-HBc-положительных лиц, проходящих химиотерапию, содержащую анти-CD20-антитела, варьируется от 8,9 до 23,8%. Эта вариация может быть частично объяснена использованием различных определений реактивации ВГВ, включая сочетание биохимического гепатита, серореверсии HBsAg или уровней ДНК ВГВ выше определенного порога. Другим важным фактором было отсутствие регулярного мониторинга после начала введения анти-CD20-антител. Ввиду этих несоответствий наша исследовательская группа провела проспективное исследование, в котором пациенты с HBsAg-отрицательной и анти-HBc-положительной лимфомой наблюдались с 4-недельными интервалами в течение 2 лет после начала лечения ритуксимабом. Используя обнаруживаемый уровень ДНК HBV в сыворотке в качестве определения реактивации HBV, 2-летняя кумулятивная скорость реактивации составила 41,5%. Анти-HBs-отрицательность была в значительной степени связана с более высоким риском реактивации HBV.

Несмотря на предыдущее точное описание скорости реактивации ВГВ, остается много клинических вопросов:

1. Что является лучшей стратегией для HBsAg-негативных, анти-HBc-позитивных пациентов, получающих анти-CD20-антитела - профилактическая противовирусная терапия для всех пациентов или регулярный клинический мониторинг и назначение противовирусной терапии при необходимости? Хотя профилактическая противовирусная терапия доказала свою эффективность, необходимо учитывать высокую серопревалентность анти-HBc в эндемичных по HBV регионах Восточной Азии, которая может достигать 40%. Основываясь на наших двух исследованиях ритуксимаба и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, серопревалентность анти-HBc в Гонконге составляла от 26,4 до 27,6%. Универсальное назначение противовирусной терапии для всех HBsAg-отрицательных и анти-HBc-положительных лиц может быть экономически неэффективным. В то же время в недавнем техническом обзоре Американской гастроэнтерологической ассоциации говорится, что, основываясь на текущих данных, у них «нет комментариев» по ​​поводу того, может ли рутинный клинический мониторинг заменить профилактическую противовирусную терапию.
2. Если был выбран рутинный клинический мониторинг, каков оптимальный интервал мониторинга? Текущая рекомендация каждые 1-3 месяца была основана только на мнении экспертов. Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо провести проспективное исследование для наблюдения за серийными изменениями уровней ДНК ВГВ с течением времени у пациентов после развития обнаруживаемой ДНК ВГВ, при этом каждый период времени оценивается на предмет его пригодности для мониторинга.
3. Все ли реактивации ВГВ клинически значимы? Наше предыдущее исследование предоставило только скорость обнаружения ДНК HBV и не описывало его последующее клиническое прогрессирование. Будут ли у пациентов продолжаться серийные повышения уровня ДНК ВГВ, ведущие к биохимическому гепатиту и/или серореверсии HBsAg, или уровни ДНК ВГВ останутся относительно низкими? В недавнем исследовании были обнаружены расхождения между показателями сероконверсии HBsAg и уровнем ДНК HBV ≥2000 МЕ/мл (10,3% и 17,9% соответственно), что означает, что не у всех пациентов с выявляемостью ДНК HBV наблюдается прогрессивное повышение уровня ДНК HBV, серореверсия HBsAg или биохимический анализ. гепатит. Серийные проспективные данные об этом в отношении схемы циклического лечения анти-CD20-антителами отсутствуют.

Исследователи предлагают провести проспективное обсервационное исследование, чтобы ответить на эти клинические вопросы и предоставить краткую стратегию ведения для большого числа пациентов, которым прописаны анти-CD20-антитела, содержащие терапию как злокачественных, так и незлокачественных заболеваний.