HBV-beheer optimaliseren tijdens anti-CD20-antilichamen

Het is bekend dat het gebruik van immunosuppressieve cytotoxische therapie bij patiënten met een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie gepaard gaat met mogelijk fatale HBV-reactivatie. Er is aangetoond dat profylactische therapie met nucleoside-analogen de snelheid van HBV-reactivatie vermindert bij patiënten die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), en wordt nu aanbevolen in de huidige behandelingsrichtlijnen.

Patiënten die negatief zijn voor HBsAg en anti-HBsAg-antilichaam (anti-HBs) kunnen naïef zijn voor HBV. Desalniettemin kunnen dergelijke patiënten in HBV-endemische gebieden met HBV zijn geïnfecteerd en HBsAg-seroklaring hebben bereikt. Eerdere blootstelling aan HBV blijkt uit de aanwezigheid van positief antilichaam tegen het hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc). Dus hoewel een HBsAg-negatieve, anti-HBc-positieve toestand kan wijzen op een verdwenen HBV-infectie, kan het ook wijzen op een occulte HBV-infectie met HBV die aanhoudt op lage replicatieve niveaus na HBsAg-seroklaring. Reactivering van HBV is dan mogelijk.

Rituximab, ofanumumab en obinutuzumab zijn chimere monoklonale antilichamen tegen het B-cel-oppervlakteantigeen CD20, en worden veelvuldig gebruikt bij B-cel-lymfoïde maligniteiten en veel niet-kwaadaardige immuungemedieerde ziekten op het gebied van reumatologie, dermatologie, neurologie en nefrologie.Vorige retrospectieve en prospectieve studies hebben aangetoond dat de percentages van HBV-reactivering bij HBsAg-negatieve, anti-HBc-positieve personen die anti-CD20-antilichaambevattende chemotherapie ondergaan variëren tussen 8,9 en 23,8%. Deze variatie kan gedeeltelijk worden verklaard door het gebruik van verschillende definities van HBV-reactivering, waaronder een combinatie van biochemische hepatitis, HBsAg-seroreversie of HBV-DNA-niveaus boven een bepaalde drempel. Een andere belangrijke factor was het ontbreken van regelmatige monitoring na het starten van anti-CD20-antilichamen. Met het oog op deze discrepanties heeft ons onderzoeksteam een ​​prospectieve studie uitgevoerd waarin HBsAg-negatieve, anti-HBc-positieve lymfoompatiënten gedurende maximaal 2 jaar na aanvang van rituximab met tussenpozen van 4 weken werden gevolgd. Gebruikmakend van een detecteerbaar serum-HBV-DNA-gehalte als de definitie van HBV-reactivatie, was het 2-jaars cumulatieve reactiveringspercentage 41,5%. Anti-HBs-negativiteit was significant geassocieerd met een hoger risico op HBV-reactivatie.

Ondanks eerdere nauwkeurige beschrijving van de snelheid van HBV-reactivering, blijven er veel klinische vragen:

1. Wat is de betere strategie voor HBsAg-negatieve, anti-HBc-positieve patiënten die anti-CD20-antilichamen krijgen - profylactische antivirale therapie voor alle patiënten, of regelmatige klinische controle en het voorschrijven van antivirale therapie indien nodig? Hoewel profylactische antivirale therapie effectief is gebleken, moet rekening worden gehouden met de hoge seroprevalentie van anti-HBc in de HBV-endemische regio's van Oost-Azië, die kan oplopen tot 40%. Op basis van onze twee onderzoeken naar rituximab en hematopoëtische stamceltransplantatie, lag de seroprevalentie van anti-HBc in Hong Kong tussen 26,4 en 27,6%. Het universeel voorschrijven van antivirale therapie voor alle HBsAg-negatieve, anti-HBc-positieve personen is mogelijk niet kosteneffectief. Tegelijkertijd verklaarde een recent technisch onderzoek door de American Gastroenterological Association dat ze op basis van het huidige bewijs "geen commentaar hadden" op de vraag of routinematige klinische monitoring profylactische antivirale therapie zou kunnen vervangen.
2. Als routinematige klinische monitoring werd gekozen, wat is dan het optimale interval van monitoring? Een huidige aanbeveling van elke 1-3 maanden was alleen gebaseerd op deskundig advies. Om deze vraag te beantwoorden, is een prospectieve studie nodig om de seriële veranderingen in HBV-DNA-niveaus in de loop van de tijd te observeren bij patiënten na de ontwikkeling van detecteerbaar HBV-DNA, waarbij elke keer wordt beoordeeld of het geschikt is voor monitoring.
3. Zijn alle HBV-reactivaties klinisch relevant? Onze vorige studie gaf alleen de mate van detecteerbaarheid van HBV-DNA weer en beschreef niet de daaropvolgende klinische progressie. Zullen patiënten seriële verhogingen van het HBV-DNA-gehalte blijven vertonen die leiden tot biochemische hepatitis en/of HBsAg-seroreversie, of blijven de HBV-DNA-gehalten relatief laag? Een recente studie vond discrepanties tussen de percentages van HBsAg-seroconversie en HBV DNA ≥2.000 IE/ml (respectievelijk 10,3% en 17,9%), wat impliceert dat niet alle patiënten met detecteerbaarheid van HBV DNA een progressieve toename vertonen van HBV DNA-niveaus, HBsAg-seroversie of biochemische hepatitis. Seriële prospectieve gegevens hierover met betrekking tot het cyclische behandelingsregime van anti-CD20-antilichamen ontbreken.

De onderzoekers stellen een prospectieve observationele studie voor om deze klinische vragen te beantwoorden en een beknopte managementstrategie te bieden voor het grote aantal patiënten aan wie anti-CD20-antilichamen zijn voorgeschreven die therapie bevatten voor zowel kwaadaardige als niet-kwaadaardige ziekten.