Optimierung des HBV-Managements während Anti-CD20-Antikörpern

Es ist bekannt, dass die Anwendung einer immunsuppressiven zytotoxischen Therapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion mit einer potenziell tödlichen HBV-Reaktivierung verbunden ist. Es hat sich gezeigt, dass eine prophylaktische Nukleosid-Analoga-Therapie die HBV-Reaktivierungsraten bei Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-positiven Patienten senkt, und wird nun in den aktuellen Behandlungsrichtlinien empfohlen.

Patienten, die HBsAg und Anti-HBsAg-Antikörper (Anti-HBs) negativ sind, sind möglicherweise HBV-naiv. Dennoch könnten solche Patienten in HBV-endemischen Regionen mit HBV infiziert worden sein und eine HBsAg-Seroclearance erreicht haben. Eine frühere HBV-Exposition wird durch das Vorhandensein positiver Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen (Anti-HBc) nachgewiesen. Obwohl ein HBsAg-negativer, Anti-HBc-positiver Zustand eine abgeklungene HBV-Infektion darstellen kann, könnte er daher auch eine okkulte HBV-Infektion darstellen, wobei HBV nach der HBsAg-Seroclearance auf niedrigen replikativen Niveaus bestehen bleibt. Eine Reaktivierung von HBV ist dann möglich.

Rituximab, Ofanumumab und Obinutuzumab sind chimäre monoklonale Antikörper gegen das B-Zell-Oberflächenantigen CD20 und werden umfassend bei bösartigen B-Zell-Lymphomen und vielen nicht-bösartigen immunvermittelten Erkrankungen in den Bereichen Rheumatologie, Dermatologie, Neurologie und Nephrologie eingesetzt. Zurück Retrospektive und prospektive Studien haben ergeben, dass die Raten der HBV-Reaktivierung bei HBsAg-negativen, Anti-HBc-positiven Personen, die sich einer Anti-CD20-Antikörper enthaltenden Chemotherapie unterziehen, zwischen 8,9 und 23,8 % variieren. Diese Variation kann teilweise durch die Verwendung unterschiedlicher Definitionen der HBV-Reaktivierung erklärt werden, einschließlich einer Kombination aus biochemischer Hepatitis, HBsAg-Serreversion oder HBV-DNA-Spiegeln über einem bestimmten Schwellenwert. Ein weiterer wichtiger Faktor war das Fehlen einer regelmäßigen Überwachung nach Beginn der Anti-CD20-Antikörper. Angesichts dieser Diskrepanzen führte unser Forschungsteam eine prospektive Studie durch, in der HBsAg-negative, Anti-HBc-positive Lymphompatienten bis zu 2 Jahre nach Beginn der Behandlung mit Rituximab in 4-Wochen-Intervallen überwacht wurden. Unter Verwendung eines nachweisbaren Serum-HBV-DNA-Spiegels als Definition der HBV-Reaktivierung betrug die kumulative Reaktivierungsrate über 2 Jahre 41,5 %. Anti-HBs-Negativität war signifikant mit einem höheren Risiko einer HBV-Reaktivierung assoziiert.

Trotz früherer genauer Beschreibung der HBV-Reaktivierungsrate bleiben viele klinische Fragen offen:

1. Welches ist die bessere Strategie für HBsAg-negative, Anti-HBc-positive Patienten, die Anti-CD20-Antikörper erhalten – prophylaktische antivirale Therapie für alle Patienten oder regelmäßige klinische Überwachung und Verschreibung einer antiviralen Therapie, falls erforderlich? Obwohl sich eine prophylaktische antivirale Therapie als wirksam erwiesen hat, muss man die hohe Seroprävalenz von Anti-HBc in den HBV-endemischen Regionen Ostasiens berücksichtigen, die 40 % erreichen kann. Basierend auf unseren beiden Studien zu Rituximab und Transplantation hämatopoetischer Stammzellen lag die Seroprävalenz von Anti-HBc in Hongkong zwischen 26,4 und 27,6 %. Die universelle Verschreibung einer antiviralen Therapie für alle HBsAg-negativen, Anti-HBc-positiven Personen ist möglicherweise nicht kosteneffektiv. Gleichzeitig stellte eine kürzlich von der American Gastroenterological Association durchgeführte technische Überprüfung fest, dass sie auf der Grundlage der aktuellen Erkenntnisse „keinen Kommentar dazu hatte“, ob die routinemäßige klinische Überwachung eine prophylaktische antivirale Therapie ersetzen könnte.
2. Wenn die routinemäßige klinische Überwachung gewählt wurde, was ist das optimale Überwachungsintervall? Eine aktuelle Empfehlung alle 1-3 Monate basierte nur auf Expertenmeinung. Um diese Frage zu beantworten, ist eine prospektive Studie erforderlich, um die seriellen Veränderungen der HBV-DNA-Spiegel im Laufe der Zeit bei Patienten nach der Entwicklung von nachweisbarer HBV-DNA zu beobachten, wobei jede Zeitepoche auf ihre Eignung zur Überwachung hin bewertet wird.
3. Sind alle HBV-Reaktivierungen klinisch relevant? Unsere frühere Studie lieferte nur die Rate der HBV-DNA-Nachweisbarkeit und beschrieb nicht den anschließenden klinischen Verlauf. Werden die Patienten weiterhin einen seriellen Anstieg des HBV-DNA-Spiegels aufweisen, der zu einer biochemischen Hepatitis und/oder HBsAg-Serreversion führt, oder bleiben die HBV-DNA-Spiegel relativ niedrig? Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab Diskrepanzen zwischen den Raten der HBsAg-Serokonversion und der HBV-DNA von ≥ 2.000 IE/ml (10,3 % bzw. 17,9 %), was bedeutet, dass nicht alle Patienten mit HBV-DNA-Nachweis zu einem fortschreitenden Anstieg der HBV-DNA-Spiegel, einer HBsAg-Seroreversion oder einer biochemischen Reaktion führen Hepatitis. Hierzu fehlen serielle prospektive Daten bezüglich der zyklischen Therapie mit Anti-CD20-Antikörpern.

Die Forscher schlagen eine prospektive Beobachtungsstudie vor, um diese klinischen Fragen zu beantworten und eine prägnante Behandlungsstrategie für die große Zahl von Patienten bereitzustellen, denen eine anti-CD20-Antikörper enthaltende Therapie sowohl für maligne als auch für nicht-maligne Erkrankungen verschrieben wurde