Optimalizace řízení HBV během anti-CD20 protilátek

Je známo, že použití imunosupresivní cytotoxické léčby u pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) je spojeno s potenciálně fatální reaktivací HBV. Bylo prokázáno, že profylaktická terapie nukleosidovými analogy snižuje míru reaktivace HBV u subjektů s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) a je nyní doporučována v současných doporučeních pro léčbu.

Pacienti, kteří jsou negativní na HBsAg a anti-HBsAg protilátku (anti-HBs), mohou být naivní vůči HBV. Nicméně v oblastech endemických HBV mohli být tito pacienti infikováni HBV a dosáhli séroclearance HBsAg. Předchozí expozice HBV je prokázána přítomností pozitivní protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B (anti-HBc). Ačkoli tedy HBsAg-negativní, anti-HBc pozitivní stav může představovat vyřešenou infekci HBV, mohl by také představovat okultní infekci HBV s HBV přetrvávající na nízkých replikačních hladinách po séroclearance HBsAg. Poté je možná reaktivace HBV.

Rituximab, ofanumumab a obinutuzumab jsou chimérické monoklonální protilátky proti povrchovému antigenu B-buněk CD20 a jsou široce používány u B-buněčných lymfoidních malignit a mnoha nezhoubných imunitně zprostředkovaných onemocnění v oblasti revmatologie, dermatologie, neurologie a nefrologie. retrospektivní a prospektivní studie zjistily, že míra reaktivace HBV u HBsAg-negativních, anti-HBc pozitivních jedinců, kteří podstoupili chemoterapii obsahující protilátky anti-CD20, se pohybuje mezi 8,9 a 23,8 %. Tuto variaci lze částečně vysvětlit použitím různých definic reaktivace HBV, včetně kombinace biochemické hepatitidy, séroreverze HBsAg nebo hladin HBV DNA nad určitou prahovou hodnotu. Dalším důležitým faktorem byl nedostatek pravidelného sledování po zahájení anti-CD20 protilátek. S ohledem na tyto nesrovnalosti provedl náš výzkumný tým prospektivní studii, ve které byli pacienti s HBsAg-negativním, anti-HBc pozitivním lymfomem sledováni ve 4týdenních intervalech po dobu až 2 let po zahájení léčby rituximabem. Při použití detekovatelné hladiny HBV DNA v séru jako definice reaktivace HBV byla 2letá kumulativní míra reaktivace 41,5 %. Anti-HBs negativita byla významně spojena s vyšším rizikem reaktivace HBV.

Přes předchozí přesný popis rychlosti reaktivace HBV zůstává mnoho klinických otázek:

1. Jaká je lepší strategie pro HBsAg-negativní, anti-HBc pozitivní pacienty, kteří dostávají protilátky anti-CD20 – profylaktická antivirová terapie pro všechny pacienty, nebo pravidelné klinické sledování a předepisování antivirové terapie v případě potřeby? Ačkoli se profylaktická antivirová terapie ukázala jako účinná, je třeba vzít v úvahu vysokou séroprevalenci anti-HBc v oblastech východní Asie s endemickým výskytem HBV, která může dosáhnout 40 %. Na základě našich dvou studií rituximabu a transplantace hematopoetických kmenových buněk byla séroprevalence anti-HBc v Hongkongu mezi 26,4 a 27,6 %. Univerzální předepisování antivirové terapie pro všechny HBsAg-negativní a anti-HBc pozitivní jedince nemusí být nákladově efektivní. Nedávný technický přehled Americké gastroenterologické asociace zároveň uvedl, že na základě současných důkazů „neměli žádné připomínky“ k tomu, zda by rutinní klinické monitorování mohlo nahradit profylaktickou antivirovou terapii.
2. Pokud by bylo zvoleno rutinní klinické sledování, jaký je optimální interval sledování? Aktuální doporučení každé 1-3 měsíce bylo založeno pouze na odborném posudku. K zodpovězení této otázky je zapotřebí prospektivní studie sledující sériové změny hladin HBV DNA v průběhu času u pacientů po vývoji detekovatelné HBV DNA, přičemž každá časová epocha je hodnocena z hlediska její vhodnosti pro monitorování.
3. Jsou všechny reaktivace HBV klinicky relevantní? Naše předchozí studie poskytla pouze míru detekovatelnosti HBV DNA a nepopsala její následnou klinickou progresi. Budou mít pacienti i nadále sériové zvýšení hladiny HBV DNA vedoucí k biochemické hepatitidě a/nebo séreverzi HBsAg, nebo zůstanou hladiny HBV DNA relativně nízké? Nedávná studie zjistila nesrovnalosti mezi mírami sérokonverze HBsAg a HBV DNA ≥ 2 000 IU/ml (10,3 % a 17,9 %), což naznačuje, že ne všichni pacienti s detekovatelnou HBV DNA postupují k progresivnímu zvýšení hladin HBV DNA, séroreverzi HBsAg nebo biochemickému hepatitida. Chybí sériové prospektivní údaje o tomto s ohledem na cyklický léčebný režim anti-CD20 protilátek.

Vyšetřovatelé navrhují prospektivní observační studii, která by zodpověděla tyto klinické otázky a poskytla stručnou strategii léčby pro velký počet pacientů, kterým byla předepsána terapie obsahující protilátky proti CD20 pro maligní i nemaligní onemocnění.