Den biologiska uppkomsten av Crohns sjukdom: en screeningstudie i första gradens släktingar

Crohns sjukdom (CD) är en form av inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) som påverkar mag-tarmkanalen. CD är en kronisk, remitterande och återfallande sjukdom som sällan diagnostiseras vid eller nära sin biologiska debut. I rutinmässig klinisk praxis är CD diagnostiserad i det prekliniska skedet till stor del av en slump under rutinmässiga screeningprocedurer. Aktuella bevis tyder på att dessa tidigare diagnoser leder till bättre behandlingsresultat och kan till och med ge ledtrådar för att bättre förstå sjukdomens etiologi och patogenes. Följaktligen kan diagnos av CD i ett tidigt skede erbjuda flera fördelar, inklusive bättre svar på medicinsk behandling; möjligt undvikande av långvariga komplikationer och kirurgi; och långsiktiga kostnadsbesparingar.

Under de senaste åren har det blivit uppenbart att Crohns sjukdom tenderar att utvecklas över tiden från en inflammatorisk sjukdom till en fibroserande på grund av de upprepade läknings- och reparationscyklerna. Fibroseringen som finns i CD liknar den hos andra sjukdomar som påverkar organ som lever och bukspottkörtel. Omfattande fibros (uppbyggnad av överdriven ärrvävnad) svarar inte på läkemedelsbehandling och måste behandlas med kirurgi; därför är kirurgisk ingrepp (t.ex. tarmresektion) en behandlingsmodalitet som är vanlig för CD-patienter till stor del beroende på denna indikation. Helst bör Crohns sjukdom diagnostiseras innan denna irreversibla skada äger rum och medan sjukdomen fortfarande svarar på medicinsk behandling; sjukdomen kommer dock endast till läkarvård i närvaro av symtom som oftast är förknippade med allvarliga tarmskador såsom obstruktioner och förträngningar. Trots detta leder förekomsten av dessa symtom inte alltid till snabb diagnos. Dessutom indikerar dessa bevis att CD redan har gått en lång kurs innan den blir symtomatisk och stöder ytterligare behovet av tidigare diagnos.

En effektiv screeningstrategi för Crohns sjukdom har ännu inte identifierats. Till dags dato anses koloskopi vara guldstandarden, eftersom det inte finns några icke-invasiva tester som definitivt kan screena för sjukdom. Screening av den allmänna befolkningen har visat sig vara ineffektiv på grund av den totala risken att utveckla sjukdomen, så det är avgörande att bestämma de populationer som löper störst risk. Crohns sjukdom har visat sig ha en stark genetisk komponent. Studier av remisscenter som publicerats under de senaste åren har visat att 5-15 % av patienterna med CD har en familjehistoria av sjukdomen; därför kan familjemedlemmar till CD-patienter utgöra en idealisk population för screening. Familjestudier har mest fokuserat på första gradens släktingar [FDR] och har funnit att denna grupp löper en högre risk att utveckla sjukdomen än den allmänna befolkningen. Dessutom visade en landmärkestudie publicerad 2003 att >40 % av asymptomatiska första gradens släktingar till CD-patienter [CD-FDR] hade förhöjt fekalt kalprotektin - en tarminflammationsmarkör som nära återspeglar sjukdomsaktivitet hos CD-patienter - med värden mellan de av friska kontroller och FDR med diagnostiserad sjukdom. Ytterligare abnormiteter såsom Anti-Saccharomyces Cerevisae Antibodies [ASCA] positivitet och förhöjda inflammatoriska markörer - har också rapporterats hos asymtomatiska första gradens släktingar i en större andel än den kända risken för att utveckla sjukdomen.

Nyligen, vid en annan institution, genomförde utredarna en ileokolonoskopi-baserad screeningstudie på 38 första gradens släktingar till patienter med Crohns sjukdom. Identifierade första gradens släktingar uteslöts noggrant i närvaro av matsmältningssymtom eller en medicinsk historia som innehöll möjliga orsaker till tarminflammation. Den friska kontrollgruppen bestod av 10 ålders- och könsmatchade individer som hade schemalagts för en koloskopi på grund av orelaterade orsaker (t.ex. tjocktarmscancerscreening eller rektal blödning) och vars resultat visade sig vara normala. I båda grupperna togs vävnads-, blod- och avföringsprover. Medianvärden för fekalt kalprotektin (FC) och histologi var signifikant högre hos första gradens släktingar jämfört med de friska kontrollerna. Dessutom identifierade koloskopi tre olika fenotyper inom den första gradens relativa populationen: 1) normala eller överlagrade kontroller; 2) mindre lesioner (afte eller små ytliga erosioner) och 3) typiska drag för Crohns sjukdom. Dessa fynd bekräftades med histologisk poängsättning som resulterade i tre mycket separerade kluster.

Den preliminära forskningen stöder tanken att screening inom denna högriskpopulation möjliggör tidigare diagnos. Att validera dessa resultat i större skala och med mindre invasiva metoder kan leda till utvecklingen av en screeningstrategi som kan implementeras som en del av rutinmässig klinisk praxis. Dessutom behövs mer forskning för att ytterligare karakterisera den nya fenotypen som identifierats eftersom den kan innehålla avgörande ledtrådar till sjukdomens patogenes.

Denna studie syftar till att upptäcka asymtomatiska, första gradens släktingar till patienter med etablerad Crohns sjukdom i hopp om att fånga sjukdomen vid eller nära dess biologiska debut (pre-kliniskt stadium). Screening kommer att göras med PillCam™ COLON 2 kapselendoskopisystemet. Kapselfynd kommer att granskas av Dr. Sorrentino och Dr. Nguyen på den centrala platsen. Dessa fynd kommer sedan att verifieras med beprövade ileokolonoskopimetoder. Blod-, avförings- och vävnadsprover kommer att samlas in för forskningsrelaterad testning och förvaras för vidare forskning. Health-kontroller kommer att registreras för jämförelseändamål. Målet med denna studie är att validera de preliminära data från vår pilotstudie med hjälp av en multicenter-metod.