Den biologiske begyndelse af Crohns sygdom: En screeningsundersøgelse i første grads slægtninge

Crohns sygdom (CD) er en form for inflammatorisk tarmsygdom (IBD), der påvirker mave-tarmkanalen. CD er en kronisk, remitterende og recidiverende sygdom, der sjældent diagnosticeres ved eller tæt på dens biologiske begyndelse. I rutinemæssig klinisk praksis er CD diagnosticeret på det prækliniske stadium i vid udstrækning tilfældigt under rutinemæssige screeningsprocedurer. Aktuelle beviser tyder på, at disse tidligere diagnoser fører til bedre behandlingsresultater og kan endda give ledetråde til bedre at forstå sygdommens ætiologi og patogenese. Derfor kan diagnosticering af CD på et tidligt stadium give flere fordele, herunder bedre respons på medicinsk behandling; mulig undgåelse af langsigtede komplikationer og kirurgi; og langsigtede omkostningsbesparelser.

I de sidste mange år er det blevet tydeligt, at Crohns sygdom har en tendens til at udvikle sig over tid fra en inflammatorisk sygdom til en fibroserende på grund af de gentagne helings- og reparationscyklusser. Fibroseringen, der findes i CD, ligner den af ​​andre sygdomme, der påvirker organer som leveren og bugspytkirtlen. Omfattende fibrose (opbygning af overdreven arvæv) reagerer ikke på lægemiddelbehandling og skal behandles med kirurgi; derfor er kirurgisk indgreb (f.eks. tarmresektion) en behandlingsform, der er fælles for CD-patienter, hovedsagelig på grund af denne indikation. Ideelt set bør Crohns sygdom diagnosticeres, før denne irreversible skade finder sted, og mens sygdommen stadig reagerer på medicinsk behandling; sygdommen kommer dog kun til lægehjælp ved tilstedeværelse af symptomer, som oftest er forbundet med alvorlige tarmskader såsom obstruktioner og forsnævringer. Selv stadig fører tilstedeværelsen af ​​disse symptomer ikke altid til hurtig diagnose. Derudover indikerer dette bevis, at CD allerede har kørt et langt forløb, før det bliver symptomatisk, og understøtter yderligere behovet for tidligere diagnose.

En effektiv screeningsstrategi for Crohns sygdom er endnu ikke identificeret. Til dato er koloskopi betragtet som guldstandarden, da der ikke er nogen ikke-invasive tests, der endegyldigt kan screene for sygdom. Screening af den generelle befolkning har vist sig at være ineffektiv på grund af den samlede risiko for at udvikle sygdommen, så det er afgørende at bestemme, hvilke populationer der har størst risiko. Crohns sygdom har vist sig at have en stærk genetisk komponent. Henvisningscenterundersøgelser offentliggjort i de sidste mange år har vist, at 5-15% af patienter med CD har en familiehistorie med sygdommen; derfor kan familiemedlemmer til CD-patienter udgøre en ideel population til screening. Familieundersøgelser har hovedsageligt fokuseret på førstegradsslægtninge [FDR] og har fundet ud af, at denne gruppe har en højere risiko for at udvikle sygdommen end den generelle befolkning. Derudover viste en skelsættende undersøgelse offentliggjort i 2003, at >40 % af asymptomatiske førstegradsslægtninge til CD-patienter [CD-FDR] havde forhøjet fækal calprotectin - en tarmbetændelsesmarkør, der nøje afspejler sygdomsaktivitet hos CD-patienter - med værdier mellem de af sunde kontroller og FDR'er med diagnosticeret sygdom. Yderligere abnormiteter såsom Anti-Saccharomyces Cerevisae Antibodies [ASCA] positivitet og forhøjede inflammatoriske markører - er også blevet rapporteret hos asymptomatiske førstegradsslægtninge i en større andel end den kendte risiko for at udvikle sygdommen.

For nylig gennemførte efterforskerne på en anden institution en ileokolonoskopi-baseret screeningsundersøgelse i 38 førstegradsslægtninge til patienter med Crohns sygdom. Identificerede førstegradsslægtninge blev omhyggeligt udelukket i nærvær af fordøjelsessymptomer eller en sygehistorie, der indeholdt mulige årsager til tarmbetændelse. Den raske kontrolgruppe bestod af 10 alders- og kønsmatchede individer, som var planlagt til en koloskopi på grund af ikke-relaterede årsager (f.eks. tyktarmskræftscreening eller rektal blødning), og hvis resultater blev fundet at være normale. I begge grupper blev der udtaget vævs-, blod- og afføringsprøver. Medianværdier for fækalt calprotectin (FC) og histologi var signifikant højere hos førstegradsslægtninge sammenlignet med de raske kontroller. Derudover identificerede koloskopi tre forskellige fænotyper inden for den relative førstegradspopulation: 1) normal eller kan overlejres med kontroller; 2) mindre læsioner (afte eller små overfladiske erosioner) og 3) typiske træk ved Crohns sygdom. Disse fund blev bekræftet med histologisk scoring, der resulterede i tre stærkt adskilte klynger.

Denne foreløbige forskning understøtter ideen om, at screening inden for denne højrisikopopulation giver mulighed for tidligere diagnose. Validering af disse resultater i større skala og med mindre invasive metoder kan føre til udvikling af en screeningsstrategi, der kan implementeres som en del af rutinemæssig klinisk praksis. Derudover er der behov for mere forskning for yderligere at karakterisere den nye fænotype, der er identificeret, da den kan indeholde afgørende spor for sygdommens patogenes.

Denne undersøgelse søger at opdage asymptomatiske førstegradsslægtninge til patienter med etableret Crohns sygdom i håb om at få sygdommen ved eller tæt på dens biologiske begyndelse (præ-klinisk stadium). Screening vil blive udført ved hjælp af PillCam™ COLON 2 kapselendoskopisystemet. Kapselfund vil blive gennemgået af Dr. Sorrentino og Dr. Nguyen på det centrale sted. Disse resultater vil derefter blive verificeret ved hjælp af gennemprøvede ileokolonoskopimetoder. Blod-, afførings- og vævsprøver vil blive indsamlet til forskningsrelateret testning og skal opbevares til yderligere forskning. Sunde kontroller vil blive tilmeldt til sammenligningsformål. Målet med denne undersøgelse er at validere de foreløbige data fra vores pilotundersøgelse ved hjælp af en multi-center tilgang.