M6620 Plus standardbehandling vid esofagus och annan cancer (CHARIOT)

INKLUSIONSKRITERIER:

För steg A1:

1. Histologiskt bekräftat adenokarcinom eller skivepitelcancer i matstrupen (exklusive cervikal matstrupe)
2. Tumörlängd 15 cm eller mindre
3. Alla sjukdomsstadier som är olämpliga för radikal CRT eller kirurgi men lämplig för palliativ RT
4. Tillgängliga baslinjeundersökningar: CT-skanning (inom 42 dagar före första studiedosen) och endoskopi
5. Tidigare kemoterapibehandling avslutades 28 dagar före den första studiedosen
6. Ingen esofagusstent på plats
7. Alla kön, ålder ≥16 år.
8. Förväntad livslängd på minst 12 veckor
9. ECOG prestandaresultat på 0-1
10. Kunna följa protokollet fullt ut - frånvaro av något fysiskt, psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen
11. Kunna ge skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke enligt GCP före registrering

12. Hematologiska och biokemiska index inom intervallen nedan:

    • Hemoglobin: ≥8,0 g/dL
    • Trombocytantal: ≥100x10^9/L
    • Absolut antal neutrofiler: ≥1,5x10^9/L
    • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x övre normalgräns om inte patienten har känt till eller misstänkt Gilberts syndrom
    • AST/ALT: ≤2,5 gånger den övre normalgränsen; ≤5 gånger om levermetastaser
    • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet: ≥40ml/min

För steg A2:

1. Alla histologiskt bekräftade avancerade solida tumörer som är metastaserande eller icke-opererbar där utredaren anser Cisplatin- och Capecitabinbaserade regimer som lämpliga.
2. Tillgängliga baslinjeundersökningar: stadieinriktad CT-skanning (inom 35 dagar före första studiedosen)
3. Tidigare kemoterapibehandling avslutades 28 dagar före den första studiedosen
4. Alla kön, ålder ≥16 år
5. Förväntad livslängd på minst 12 veckor
6. ECOG prestandaresultat på 0-1
7. Kunna följa protokollet fullt ut - frånvaro av något fysiskt, psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen
8. Kunna ge skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke enligt GCP före registrering

9. Hematologiska och biokemiska index inom intervallen nedan:

   • Hemoglobin: ≥10,0 g/dL
   • Trombocytantal: ≥100x10^9/L
   • Absolut antal neutrofiler: ≥1,5x10^9/L
   • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x övre normalgräns om inte patienten har känt till eller misstänkt Gilberts syndrom
   • AST/ALT: ≤2,5 gånger den övre normalgränsen; ≤5 gånger om levermetastaser
   • Ca, Mg, Fosfat: inom normala gränser
   • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet: ≥60ml/min

För steg B:

1. Histologiskt bekräftat adenokarcinom eller skivepitelcancer i matstrupen inklusive Siewert typ 1 eller 2 tumörer med ≤2 cm gastrisk mukosal förlängning (ej inklusive cervikal matstrupe)
2. Tumörlängd 7 cm eller mindre
3. Lämplig för radikal CRT och operation inte ett alternativ på grund av att den är medicinskt olämplig eller olämplig för operation eller patientval
4. Ingen esofagusstent på plats
5. Endoskopiskt eller radiologiskt dokumenterad mätbar sjukdom
6. Diagnostisk PET CT-skanning*

7. Staging CT-skanning*

   *antingen CT- eller PET-CT-skanning inom 42 dagar efter den första studiedosen

8. Adekvata andnings- och hjärtfunktionstester för säker leverans av CRT enligt principutredarens åsikt, särskilt hjärtutdrivningsfraktion ≥60% och lungfunktion FEV1>1 liter eller 40% av förutsagt värde eller KCO (DLCO/VA) >40% förutspådd värde.
9. Alla kön, ålder ≥16 år
10. ECOG prestandaresultat på 0-1
11. Kunna följa protokollet fullt ut - frånvaro av något fysiskt, psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen
12. Kunna ge skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke enligt GCP före registrering

13. Hematologiska och biokemiska index inom intervallen nedan:

    • Hemoglobin: ≥10,0 g/dL
    • Trombocytantal: ≥100x10^9/L
    • Absolut antal neutrofiler: ≥1,5x10^9/L
    • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x övre normalgräns om inte patienten har känt till eller misstänkt Gilberts syndrom
    • AST/ALT: ≤2,5 gånger den övre normalgränsen; ≤5 gånger om levermetastaser
    • Ca, Mg, Fosfat: inom normala gränser
    • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet: ≥60ml/min

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Gravida eller ammande kvinnor eller fertila kvinnor om inte högeffektiva preventivmedel används
2. Obehandlade och multipla hjärnmetastaser
3. Kliniskt signifikant kardiovaskulär händelse inom 6 månader före studiestart som inkluderar: a) kronisk hjärtsvikt som kräver terapi, b) instabil angina pectoris, c) hjärtinfarkt, d) klass II/III/IV hjärtsjukdom (New York Heart Association), e ) förekomst av allvarlig hjärtklaffsjukdom, f) förekomst av ventrikulär arytmi som kräver behandling
4. Historik med arytmi som är symptomatisk eller kräver behandling (CTCAE 3), symtomatisk eller okontrollerad förmaksflimmer, trots behandling, eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi. Patienter med förmaksflimmer kontrollerat av läkemedel är tillåtna.
5. Okontrollerad hypertoni (blodtryck ≥160/100 trots optimal behandling)
6. Andra eller tredje gradens hjärtblock med eller utan symtom
7. QTc >450 msek hos vuxna män och >470 msek hos vuxna kvinnor (genom Fridericias korrigering) beror inte på elektrolytavvikelse och det löser sig inte med korrigering av elektrolyter.
8. Historik av medfött långt QT-syndrom
9. Historik av torsades de pointes (eller någon samtidig medicinering med en känd risk för att inducera torsades de pointes)
10. Trakea-esofageal fistel eller invasion av trakeo-bronkialträdet
11. Behandling med något annat prövningsmedel, eller deltagande i en annan klinisk prövning inom 28 dagar före behandlingens början
12. Starka CYP3A-hämmare och inducerare eller hemopoetiska tillväxtfaktorer inom 14 dagar före första dosen av M6620 (Berzosertib)
13. HER2 gastro-esofageal positiv cancer där anti-Her2-terapier kan vara mer lämpliga (dock patienter som har misslyckats med anti-HER2-terapi kan vara berättigade till stadium A1 och A2)
14. Kan inte ha eller vill inte byta till lågmolekylärt heparin istället för Warfarin
15. Andra psykologiska, sociala eller medicinska tillstånd, fynd av fysisk undersökning eller laboratorieavvikelse som utredaren anser skulle göra patienten till en dålig prövningskandidat eller kan störa protokollefterlevnaden eller tolkningen av prövningsresultaten.
16. Alla andra aktiva maligniteter, med undantag för adekvat behandlade kon-biopsierade in situ karcinom i livmoderhalsen och icke-melanom hudskador.
17. Patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för Hepatit B, Hepatit C eller HIV.

Ytterligare uteslutningskriterier för steg A1 och B:

1) Tidigare strålbehandling mot bröstkorgen eller övre delen av buken

Ytterligare uteslutningskriterier för steg A2 och B:

1. Historik av hand-fot syndrom
2. Historik av hörselnedsättning
3. Levande vaccin mottagits inom 30 dagar före behandlingsstart
4. Fullständig eller partiell DPD-brist

Ytterligare uteslutningskriterier för steg B:

1) Tidigare kemoterapi