M6620 Plus Tratamento Padrão em Câncer de Esôfago e Outros (CHARIOT)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Para a Fase A1:

1. Adenocarcinoma confirmado histologicamente ou carcinoma de células escamosas do esôfago (não incluindo esôfago cervical)
2. Comprimento do tumor 15 cm ou menos
3. Qualquer estágio da doença que não seja adequado para TRC radical ou cirurgia, mas adequado para RT paliativa
4. Investigações iniciais disponíveis: tomografia computadorizada de estadiamento (dentro de 42 dias antes da primeira dose do estudo) e endoscopia
5. Tratamento de quimioterapia anterior concluído 28 dias antes da primeira dose do estudo
6. Sem stent esofágico in situ
7. Qualquer sexo, com idade ≥16 anos.
8. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
9. Pontuação de desempenho ECOG de 0-1
10. Capaz de cumprir integralmente o protocolo - ausência de qualquer condição física, psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo
11. Capaz de dar consentimento informado por escrito (assinado e datado) de acordo com o GCP antes do registro

12. Índices hematológicos e bioquímicos dentro das faixas abaixo:

    • Hemoglobina: ≥8,0g/dL
    • Contagem de plaquetas: ≥100x10^9/L
    • Contagem absoluta de neutrófilos: ≥1,5x10^9/L
    • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x limite superior do normal, a menos que o indivíduo tenha conhecimento ou suspeita de síndrome de Gilbert
    • AST/ALT: ≤2,5 vezes o limite superior da normalidade; ≤ 5 vezes se metástases hepáticas
    • Taxa de filtração glomerular estimada: ≥40ml/min

Para a Fase A2:

1. Qualquer tumor sólido avançado histologicamente confirmado que seja metastático ou irressecável, quando o investigador considerar o regime baseado em cisplatina e capecitabina como apropriado.
2. Investigações iniciais disponíveis: tomografia computadorizada de estadiamento (dentro de 35 dias antes da primeira dose do estudo)
3. Tratamento de quimioterapia anterior concluído 28 dias antes da primeira dose do estudo
4. Qualquer sexo, com idade ≥16 anos
5. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
6. Pontuação de desempenho ECOG de 0-1
7. Capaz de cumprir integralmente o protocolo - ausência de qualquer condição física, psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo
8. Capaz de dar consentimento informado por escrito (assinado e datado) de acordo com o GCP antes do registro

9. Índices hematológicos e bioquímicos dentro das faixas abaixo:

   • Hemoglobina: ≥10,0g/dL
   • Contagem de plaquetas: ≥100x10^9/L
   • Contagem absoluta de neutrófilos: ≥1,5x10^9/L
   • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x limite superior do normal, a menos que o indivíduo tenha conhecimento ou suspeita de síndrome de Gilbert
   • AST/ALT: ≤2,5 vezes o limite superior da normalidade; ≤ 5 vezes se metástases hepáticas
   • Ca, Mg, Fosfato: dentro dos limites normais
   • Taxa de filtração glomerular estimada: ≥60ml/min

Para a Fase B:

1. Adenocarcinoma ou carcinoma de células escamosas do esôfago confirmado histologicamente, incluindo tumores Siewert tipo 1 ou 2 com extensão da mucosa gástrica ≤ 2 cm (não incluindo esôfago cervical)
2. Comprimento do tumor 7 cm ou menos
3. Adequado para CRT radical e cirurgia não é uma opção devido a ser clinicamente inadequado ou inadequado para cirurgia ou escolha do paciente
4. Sem stent esofágico in situ
5. Doença mensurável documentada por endoscopia ou radiologicamente
6. PET CT de diagnóstico*

7. Estadiamento TC*

   *TC ou PET CT dentro de 42 dias após a primeira dose do estudo

8. Testes de função respiratória e cardíaca adequados para entrega segura de TRC na opinião do Investigador Principal, especificamente fração de ejeção cardíaca ≥60% e função pulmonar VEF1>1 litro ou 40% do valor previsto ou KCO (DLCO/VA) >40% previsto valor.
9. Qualquer sexo, com idade ≥16 anos
10. Pontuação de desempenho ECOG de 0-1
11. Capaz de cumprir integralmente o protocolo - ausência de qualquer condição física, psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo
12. Capaz de dar consentimento informado por escrito (assinado e datado) de acordo com o GCP antes do registro

13. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos abaixo:

    • Hemoglobina: ≥10,0g/dL
    • Contagem de plaquetas: ≥100x10^9/L
    • Contagem absoluta de neutrófilos: ≥1,5x10^9/L
    • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x limite superior do normal, a menos que o indivíduo tenha conhecimento ou suspeita de síndrome de Gilbert
    • AST/ALT: ≤2,5 vezes o limite superior da normalidade; ≤ 5 vezes se metástases hepáticas
    • Ca, Mg, Fosfato: dentro dos limites normais
    • Taxa de filtração glomerular estimada: ≥60ml/min

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Mulheres grávidas ou lactantes, ou mulheres com potencial para engravidar, a menos que seja usada contracepção altamente eficaz
2. Metástases cerebrais múltiplas e não tratadas
3. Evento cardiovascular clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da entrada no estudo para incluir: a) insuficiência cardíaca congestiva que requer terapia, b) angina pectoris instável, c) infarto do miocárdio, d) doença cardíaca classe II/III/IV (New York Heart Association), e ) presença de valvopatia grave, f) presença de arritmia ventricular com necessidade de tratamento
4. História de arritmia sintomática ou que requer tratamento (CTCAE 3), fibrilação atrial sintomática ou não controlada, apesar do tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. Indivíduos com fibrilação atrial controlada por medicamentos são permitidos.
5. Hipertensão não controlada (pressão arterial ≥160/100 apesar da terapia ideal)
6. Bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau com ou sem sintomas
7. QTc >450 ms em homens adultos e >470 ms em mulheres adultas (pela correção de Fridericia) não decorrente de anormalidade eletrolítica e que não se resolve com a correção dos eletrólitos.
8. História de síndrome do QT longo congênito
9. História de torsades de pointes (ou qualquer medicação concomitante com um risco conhecido de induzir torsades de pointes)
10. Fístula traqueoesofágica ou invasão da árvore traqueobrônquica
11. Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico até 28 dias antes do início do tratamento
12. Inibidores fortes do CYP3A e indutores ou fatores de crescimento hematopoiéticos dentro de 14 dias antes da primeira dose de M6620 (Berzosertib)
13. Câncer gastroesofágico positivo HER2, onde as terapias anti-Her2 podem ser mais apropriadas (no entanto, os pacientes que falharam na terapia anti-HER2 podem ser elegíveis para os estágios A1 e A2)
14. Incapaz de ter ou não quer mudar para heparina de baixo peso molecular em vez de varfarina
15. Outra condição psicológica, social ou médica, achado do exame físico ou uma anormalidade laboratorial que o investigador considere que tornaria o paciente um candidato ruim ao estudo ou poderia interferir no cumprimento do protocolo ou na interpretação dos resultados do estudo.
16. Qualquer outra malignidade ativa, com exceção de carcinoma in situ biopsiado em cone adequadamente tratado do colo do útero e lesões cutâneas não melanoma.
17. Pacientes que sabidamente são sorologicamente positivos para Hepatite B, Hepatite C ou HIV.

Critérios de Exclusão Adicionais para Estágio A1 e B:

1) Radioterapia prévia no tórax ou abdome superior

Critérios de exclusão adicionais para Estágio A2 e B:

1. História da síndrome mão-pé
2. Histórico de deficiência auditiva
3. Vacina viva recebida até 30 dias antes do início do tratamento
4. Deficiência completa ou parcial de DPD

Critérios de Exclusão Adicionais para Estágio B:

1) Quimioterapia anterior