M6620 Plus standardbehandling ved esophageal og anden cancer (CHARIOT)

INKLUSIONSKRITERIER:

For trin A1:

1. Histologisk bekræftet adenocarcinom eller pladecellecarcinom i spiserøret (ikke inklusive cervikal spiserør)
2. Tumorlængde 15 cm eller mindre
3. Ethvert sygdomsstadium, der er uegnet til radikal CRT eller kirurgi, men egnet til palliativ RT
4. Baseline undersøgelser tilgængelige: stadieinddeling CT-scanning (inden for 42 dage før første undersøgelsesdosis) og endoskopi
5. Tidligere kemoterapibehandling afsluttet 28 dage før første undersøgelsesdosis
6. Ingen oesophageal stent in-situ
7. Ethvert køn, i alderen ≥16 år.
8. Forventet levetid på mindst 12 uger
9. ECOG præstationsscore på 0-1
10. I stand til at overholde protokollen fuldt ud - fravær af enhver fysisk, psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget
11. Kunne give skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke i henhold til GCP før registrering

12. Hæmatologiske og biokemiske indekser inden for nedenstående intervaller:

    • Hæmoglobin: ≥8,0g/dL
    • Blodpladeantal: ≥100x10^9/L
    • Absolut neutrofiltal: ≥1,5x10^9/L
    • Total bilirubin: ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse, medmindre forsøgspersonen har kendt eller har mistanke om Gilberts syndrom
    • AST/ALT: ≤2,5 gange den øvre normalgrænse; ≤5 gange hvis levermetastaser
    • Estimeret glomerulær filtrationshastighed: ≥40ml/min

For trin A2:

1. Enhver histologisk bekræftet fremskreden solid tumor, der er metastatisk eller ikke-operabel, hvor investigator anser Cisplatin- og Capecitabin-baseret regime som passende.
2. Baseline undersøgelser tilgængelige: stadieinddeling CT-scanning (inden for 35 dage før første undersøgelsesdosis)
3. Tidligere kemoterapibehandling afsluttet 28 dage før første undersøgelsesdosis
4. Ethvert køn, i alderen ≥16 år
5. Forventet levetid på mindst 12 uger
6. ECOG præstationsscore på 0-1
7. I stand til at overholde protokollen fuldt ud - fravær af enhver fysisk, psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget
8. Kunne give skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke i henhold til GCP før registrering

9. Hæmatologiske og biokemiske indekser inden for nedenstående intervaller:

   • Hæmoglobin: ≥10,0 g/dL
   • Blodpladeantal: ≥100x10^9/L
   • Absolut neutrofiltal: ≥1,5x10^9/L
   • Total bilirubin: ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse, medmindre forsøgspersonen har kendt eller har mistanke om Gilberts syndrom
   • AST/ALT: ≤2,5 gange den øvre normalgrænse; ≤5 gange hvis levermetastaser
   • Ca, Mg, Fosfat: indenfor normale grænser
   • Estimeret glomerulær filtrationshastighed: ≥60 ml/min

For trin B:

1. Histologisk bekræftet adenocarcinom eller planocellulært karcinom i spiserøret inklusive Siewert type 1- eller 2-tumorer med ≤2 cm gastrisk slimhindeforlængelse (ikke inklusive cervikal oesophagus)
2. Tumorlængde 7 cm eller mindre
3. Velegnet til radikal CRT og kirurgi ikke en mulighed på grund af at være medicinsk uegnet eller uegnet til kirurgi eller patientvalg
4. Ingen oesophageal stent in-situ
5. Endoskopisk eller radiologisk dokumenteret målbar sygdom
6. Diagnostisk PET CT-scanning*

7. Staging CT-scanning*

   *enten CT- eller PET-CT-scanning inden for 42 dage efter første undersøgelsesdosis

8. Tilstrækkelige respiratoriske og hjertefunktionstests for sikker levering af CRT efter princippforskerens mening, specifikt hjerteudstødningsfraktion ≥60 % og lungefunktion FEV1>1 liter eller 40 % af forudsagt værdi eller KCO (DLCO/VA) >40 % forudsagt værdi.
9. Ethvert køn, i alderen ≥16 år
10. ECOG præstationsscore på 0-1
11. I stand til at overholde protokollen fuldt ud - fravær af enhver fysisk, psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget
12. Kunne give skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke i henhold til GCP før registrering

13. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for nedenstående intervaller:

    • Hæmoglobin: ≥10,0 g/dL
    • Blodpladeantal: ≥100x10^9/L
    • Absolut neutrofiltal: ≥1,5x10^9/L
    • Total bilirubin: ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse, medmindre forsøgspersonen har kendt eller har mistanke om Gilberts syndrom
    • AST/ALT: ≤2,5 gange den øvre normalgrænse; ≤5 gange hvis levermetastaser
    • Ca, Mg, Fosfat: indenfor normale grænser
    • Estimeret glomerulær filtrationshastighed: ≥60 ml/min

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Gravide eller ammende kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder, medmindre der anvendes højeffektiv prævention
2. Ubehandlede og multiple hjernemetastaser
3. Klinisk signifikant kardiovaskulær hændelse inden for 6 måneder før studiestart, der omfatter: a) kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling, b) ustabil angina pectoris, c) myokardieinfarkt, d) klasse II/III/IV hjertesygdom (New York Heart Association), e ) tilstedeværelse af alvorlig hjerteklapsygdom, f) tilstedeværelse af ventrikulær arytmi, der kræver behandling
4. Arytmi, der er symptomatisk eller kræver behandling (CTCAE 3), symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren på trods af behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Personer med atrieflimren styret af medicin er tilladt.
5. Ukontrolleret hypertension (blodtryk ≥160/100 trods optimal behandling)
6. Anden eller tredje grads hjerteblokade med eller uden symptomer
7. QTc >450 msek hos voksne mænd og >470 msek hos voksne kvinder (ved Fridericias korrektion) skyldes ikke elektrolytabnormitet, og det forsvinder ikke med korrektion af elektrolytter.
8. Anamnese med medfødt langt QT-syndrom
9. Anamnese med torsades de pointes (eller anden samtidig medicin med en kendt risiko for at inducere torsades de pointes)
10. Trachea-oesophageal fistel eller invasion af tracheo-bronchial træet
11. Behandling med ethvert andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 28 dage før behandlingens start
12. Stærke CYP3A-hæmmere og -inducere eller hæmopoietiske vækstfaktorer inden for 14 dage før første dosis af M6620 (Berzosertib)
13. HER2 gastroøsofageal positiv cancer, hvor anti-Her2-behandlinger kan være mere passende (dog kan patienter, der har fejlet anti-HER2-behandling, være berettigede til fase A1 og A2)
14. Ude af stand til at have eller uvillig til at skifte til lavmolekylært heparin i stedet for Warfarin
15. Anden psykologisk, social eller medicinsk tilstand, fund af fysisk undersøgelse eller en laboratorieabnormitet, som efterforskeren vurderer ville gøre patienten til en dårlig forsøgskandidat eller kunne forstyrre protokoloverholdelse eller fortolkning af forsøgsresultater.
16. Enhver anden aktiv malignitet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlede keglebiopsier in situ carcinom i cervix uteri og ikke-melanom hudlæsioner.
17. Patienter, der er kendt for at være serologisk positive for hepatitis B, hepatitis C eller HIV.

Yderligere ekskluderingskriterier for trin A1 og B:

1) Tidligere strålebehandling til thorax eller øvre del af maven

Yderligere eksklusionskriterier for trin A2 og B:

1. Anamnese med hånd-fod syndrom
2. Anamnese med hørenedsættelse
3. Levende vaccine modtaget inden for 30 dage før behandlingsstart
4. Hel eller delvis DPD-mangel

Yderligere ekskluderingskriterier for trin B:

1) Tidligere kemoterapi