M6620 Plus standardbehandling ved øsofagus og annen kreft (CHARIOT)

INKLUSJONSKRITERIER:

For trinn A1:

1. Histologisk bekreftet adenokarsinom eller plateepitelkarsinom i spiserøret (ikke inkludert cervical oesophagus)
2. Tumorlengde 15 cm eller mindre
3. Ethvert sykdomsstadium som er uegnet for radikal CRT eller kirurgi, men egnet for palliativ RT
4. Grunnlinjeundersøkelser tilgjengelig: stadieinndeling CT-skanning (innen 42 dager før første studiedose) og endoskopi
5. Tidligere kjemoterapibehandling fullført 28 dager før første studiedose
6. Ingen oesophageal stent in situ
7. Alle kjønn, alderen ≥16 år.
8. Forventet levealder på minst 12 uker
9. ECOG ytelsesscore på 0-1
10. I stand til å overholde protokollen fullt ut - fravær av fysiske, psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske tilstander som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket
11. Kunne gi skriftlig (signert og datert) informert samtykke i henhold til GCP før registrering

12. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene nedenfor:

    • Hemoglobin: ≥8,0 g/dL
    • Blodplateantall: ≥100x10^9/L
    • Absolutt nøytrofiltall: ≥1,5x10^9/L
    • Total bilirubin: ≤1,5 ​​x øvre normalgrense med mindre pasienten har kjent eller mistenkt Gilberts syndrom
    • AST/ALT: ≤2,5 ganger øvre normalgrense; ≤5 ganger hvis levermetastaser
    • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet: ≥40ml/min

For trinn A2:

1. Enhver histologisk bekreftet avansert solid svulst som er metastatisk eller ikke-opererbar der etterforsker vurderer regimet basert på Cisplatin og Capecitabin som passende.
2. Grunnlinjeundersøkelser tilgjengelig: stadieinndeling CT-skanning (innen 35 dager før første studiedose)
3. Tidligere kjemoterapibehandling fullført 28 dager før første studiedose
4. Alle kjønn, alderen ≥16 år
5. Forventet levealder på minst 12 uker
6. ECOG ytelsesscore på 0-1
7. I stand til å overholde protokollen fullt ut - fravær av fysiske, psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske tilstander som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket
8. Kunne gi skriftlig (signert og datert) informert samtykke i henhold til GCP før registrering

9. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene nedenfor:

   • Hemoglobin: ≥10,0g/dL
   • Blodplateantall: ≥100x10^9/L
   • Absolutt nøytrofiltall: ≥1,5x10^9/L
   • Total bilirubin: ≤1,5 ​​x øvre normalgrense med mindre pasienten har kjent eller mistenkt Gilberts syndrom
   • AST/ALT: ≤2,5 ganger øvre normalgrense; ≤5 ganger hvis levermetastaser
   • Ca, Mg, Fosfat: innenfor normale grenser
   • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet: ≥60ml/min

For trinn B:

1. Histologisk bekreftet adenokarsinom eller plateepitelkarsinom i spiserøret inkludert Siewert type 1 eller 2 svulster med ≤2 cm gastrisk slimhinneforlengelse (ikke inkludert cervical oesophagus)
2. Tumorlengde 7 cm eller mindre
3. Egnet for radikal CRT og kirurgi ikke et alternativ på grunn av å være medisinsk uegnet eller uegnet for kirurgi eller pasientvalg
4. Ingen oesophageal stent in situ
5. Endoskopisk eller radiologisk dokumentert målbar sykdom
6. Diagnostisk PET CT-skanning*

7. Staging CT-skanning*

   *enten CT- eller PET-CT-skanning innen 42 dager etter første studiedose

8. Tilstrekkelige åndedretts- og hjertefunksjonstester for sikker levering av CRT etter hovedetterforskerens oppfatning, spesielt hjerteutdrivningsfraksjon ≥60 % og lungefunksjon FEV1>1 liter eller 40 % av antatt verdi eller KCO (DLCO/VA) >40 % predikert verdi.
9. Alle kjønn, alderen ≥16 år
10. ECOG ytelsesscore på 0-1
11. I stand til å overholde protokollen fullt ut - fravær av fysiske, psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske tilstander som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket
12. Kunne gi skriftlig (signert og datert) informert samtykke i henhold til GCP før registrering

13. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene nedenfor:

    • Hemoglobin: ≥10,0g/dL
    • Blodplateantall: ≥100x10^9/L
    • Absolutt nøytrofiltall: ≥1,5x10^9/L
    • Total bilirubin: ≤1,5 ​​x øvre normalgrense med mindre pasienten har kjent eller mistenkt Gilberts syndrom
    • AST/ALT: ≤2,5 ganger øvre normalgrense; ≤5 ganger hvis levermetastaser
    • Ca, Mg, Fosfat: innenfor normale grenser
    • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet: ≥60ml/min

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Gravide eller ammende kvinner, eller kvinner i fertil alder med mindre høyeffektiv prevensjon brukes
2. Ubehandlet og flere hjernemetastaser
3. Klinisk signifikant kardiovaskulær hendelse innen 6 måneder før studiestart som inkluderer: a) kongestiv hjertesvikt som krever behandling, b) ustabil angina pectoris, c) hjerteinfarkt, d) klasse II/III/IV hjertesykdom (New York Heart Association), e ) tilstedeværelse av alvorlig hjerteklaffsykdom, f) tilstedeværelse av ventrikulær arytmi som krever behandling
4. Arytmi som er symptomatisk eller krever behandling (CTCAE 3), symptomatisk eller ukontrollert atrieflimmer, til tross for behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi. Pasienter med atrieflimmer kontrollert av medisiner er tillatt.
5. Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk ≥160/100 til tross for optimal behandling)
6. Andre eller tredje grads hjerteblokk med eller uten symptomer
7. QTc >450 msek hos voksne hanner og >470 msek hos voksne kvinner (ved Fridericias korreksjon) ikke på grunn av elektrolyttavvik og som ikke løser seg med korreksjon av elektrolytter.
8. Historie med medfødt lang QT-syndrom
9. Historie med torsades de pointes (eller andre samtidige medisiner med kjent risiko for å indusere torsades de pointes)
10. Trakea-øsofageal fistel eller invasjon av trakeo-bronkialtreet
11. Behandling med andre undersøkelsesmidler, eller deltakelse i en annen klinisk studie innen 28 dager før behandlingsstart
12. Sterke CYP3A-hemmere og -induktorer eller hemopoietiske vekstfaktorer innen 14 dager før første dose av M6620 (Berzosertib)
13. HER2 gastroøsofageal positiv kreft der anti-Her2-behandlinger kan være mer hensiktsmessige (men pasienter som har mislyktes med anti-HER2-behandling kan være kvalifisert for stadium A1 og A2)
14. Kan ikke ha eller ønsker ikke å bytte til lavmolekylært heparin i stedet for Warfarin
15. Andre psykologiske, sosiale eller medisinske tilstander, funn av fysisk undersøkelse eller laboratorieavvik som etterforskeren mener vil gjøre pasienten til en dårlig prøvekandidat eller kan forstyrre protokolloverholdelse eller tolkning av prøveresultater.
16. Enhver annen aktiv malignitet, med unntak av adekvat behandlet kjeglebiopsi in situ karsinom i livmorhalsen og ikke-melanom hudlesjoner.
17. Pasienter som er kjent for å være serologisk positive for hepatitt B, hepatitt C eller HIV.

Ytterligere eksklusjonskriterier for trinn A1 og B:

1) Tidligere strålebehandling til thorax eller øvre del av magen

Ytterligere eksklusjonskriterier for trinn A2 og B:

1. Historie med hånd-fot syndrom
2. Historie med nedsatt hørsel
3. Levende vaksine mottatt innen 30 dager før behandlingsstart
4. Hel eller delvis DPD-mangel

Ytterligere eksklusjonskriterier for trinn B:

1) Tidligere kjemoterapi