M6620 Plus Tratamiento estándar en cáncer de esófago y de otro tipo (CHARIOT)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Para la Etapa A1:

1. Adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas del esófago confirmado histológicamente (sin incluir el esófago cervical)
2. Longitud del tumor de 15 cm o menos
3. Cualquier etapa de la enfermedad que no sea adecuada para la TRC radical o la cirugía, pero adecuada para la RT paliativa
4. Estudios de referencia disponibles: tomografía computarizada de estadificación (dentro de los 42 días anteriores a la primera dosis del estudio) y endoscopia
5. Tratamiento de quimioterapia anterior completado 28 días antes de la primera dosis del estudio
6. Sin stent esofágico in situ
7. Cualquier género, edad ≥16 años.
8. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
9. Puntuación de rendimiento ECOG de 0-1
10. Capaz de cumplir con el protocolo en su totalidad: ausencia de cualquier condición física, psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo
11. Capaz de dar consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) de acuerdo con GCP antes del registro

12. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los siguientes rangos:

    • Hemoglobina: ≥8.0g/dL
    • Recuento de plaquetas: ≥100x10^9/L
    • Recuento absoluto de neutrófilos: ≥1,5x10^9/L
    • Bilirrubina total: ≤1.5 x límite superior de lo normal a menos que el sujeto tenga síndrome de Gilbert conocido o sospechado
    • AST/ALT: ≤2,5 veces el límite superior de lo normal; ≤5 veces si metástasis hepáticas
    • Tasa de filtración glomerular estimada: ≥40ml/min

Para la Etapa A2:

1. Cualquier tumor sólido avanzado histológicamente confirmado que sea metastásico o no resecable cuando el investigador considere apropiado un régimen basado en cisplatino y capecitabina.
2. Estudios de referencia disponibles: tomografía computarizada de estadificación (dentro de los 35 días anteriores a la primera dosis del estudio)
3. Tratamiento de quimioterapia anterior completado 28 días antes de la primera dosis del estudio
4. Cualquier género, edad ≥16 años
5. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
6. Puntuación de rendimiento ECOG de 0-1
7. Capaz de cumplir con el protocolo en su totalidad: ausencia de cualquier condición física, psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo
8. Capaz de dar consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) de acuerdo con GCP antes del registro

9. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los siguientes rangos:

   • Hemoglobina: ≥10,0 g/dL
   • Recuento de plaquetas: ≥100x10^9/L
   • Recuento absoluto de neutrófilos: ≥1,5x10^9/L
   • Bilirrubina total: ≤1.5 x límite superior de lo normal a menos que el sujeto tenga síndrome de Gilbert conocido o sospechado
   • AST/ALT: ≤2,5 veces el límite superior de lo normal; ≤5 veces si metástasis hepáticas
   • Ca, Mg, Fosfato: dentro de los límites normales
   • Tasa de filtración glomerular estimada: ≥60ml/min

Para la Etapa B:

1. Adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas del esófago confirmado histológicamente, incluidos los tumores tipo 1 o 2 de Siewert con extensión a la mucosa gástrica ≤2 cm (sin incluir el esófago cervical)
2. Longitud del tumor de 7 cm o menos
3. Adecuado para CRT radical y cirugía no es una opción debido a que no es médicamente apto o inadecuado para la cirugía o la elección del paciente
4. Sin stent esofágico in situ
5. Enfermedad medible documentada endoscópica o radiológicamente
6. TAC de diagnóstico por TEP*

7. Tomografía computarizada de estadificación*

   *ya sea CT o PET CT dentro de los 42 días de la primera dosis del estudio

8. Pruebas de función respiratoria y cardíaca adecuadas para la administración segura de TRC según la opinión del investigador principal, específicamente fracción de eyección cardíaca ≥60 % y función pulmonar FEV1>1 litro o 40 % del valor teórico o KCO (DLCO/VA) >40 % del teórico valor.
9. Cualquier género, edad ≥16 años
10. Puntuación de rendimiento ECOG de 0-1
11. Capaz de cumplir con el protocolo en su totalidad: ausencia de cualquier condición física, psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo
12. Capaz de dar consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) de acuerdo con GCP antes del registro

13. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los siguientes rangos:

    • Hemoglobina: ≥10,0 g/dL
    • Recuento de plaquetas: ≥100x10^9/L
    • Recuento absoluto de neutrófilos: ≥1,5x10^9/L
    • Bilirrubina total: ≤1.5 x límite superior de lo normal a menos que el sujeto tenga síndrome de Gilbert conocido o sospechado
    • AST/ALT: ≤2,5 veces el límite superior de lo normal; ≤5 veces si metástasis hepáticas
    • Ca, Mg, Fosfato: dentro de los límites normales
    • Tasa de filtración glomerular estimada: ≥60ml/min

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o mujeres en edad fértil a menos que utilicen métodos anticonceptivos muy eficaces
2. Metástasis cerebrales múltiples y no tratadas
3. Evento cardiovascular clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio que incluye: a) insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento, b) angina de pecho inestable, c) infarto de miocardio, d) enfermedad cardíaca de clase II/III/IV (Asociación del Corazón de Nueva York), e ) presencia de enfermedad valvular cardíaca severa, f) presencia de arritmia ventricular que requiere tratamiento
4. Antecedentes de arritmia sintomática o que requiere tratamiento (CTCAE 3), fibrilación auricular sintomática o no controlada, a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Se permiten sujetos con fibrilación auricular controlada con medicación.
5. Hipertensión no controlada (presión arterial ≥160/100 a pesar de la terapia óptima)
6. Bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado con o sin síntomas
7. QTc >450 mseg en hombres adultos y >470 mseg en mujeres adultas (según la corrección de Fridericia) no debido a una anomalía electrolítica y que no se resuelve con la corrección de electrolitos.
8. Antecedentes de síndrome de QT largo congénito
9. Historial de torsades de pointes (o cualquier medicamento concurrente con un riesgo conocido de inducir torsades de pointes)
10. Fístula traqueoesofágica o invasión del árbol traqueobronquial
11. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento
12. Inhibidores e inductores potentes de CYP3A o factores de crecimiento hemopoyéticos en los 14 días anteriores a la primera dosis de M6620 (Berzosertib)
13. Cáncer gastroesofágico positivo para HER2 donde las terapias anti-Her2 pueden ser más apropiadas (sin embargo, los pacientes en los que ha fallado la terapia anti-HER2 pueden ser elegibles para el estadio A1 y A2)
14. No poder tener o no querer cambiar a heparina de bajo peso molecular en lugar de warfarina
15. Otra condición psicológica, social o médica, hallazgo de examen físico o anormalidad de laboratorio que el investigador considere que haría que el paciente no sea un buen candidato para el ensayo o podría interferir con el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados del ensayo.
16. Cualquier otra neoplasia maligna activa, con la excepción del carcinoma in situ del cuello uterino mediante biopsia en cono tratado adecuadamente y las lesiones cutáneas no melanoma.
17. Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para Hepatitis B, Hepatitis C o VIH.

Criterios de exclusión adicionales para las etapas A1 y B:

1) Radioterapia previa en tórax o abdomen superior

Criterios de exclusión adicionales para la Etapa A2 y B:

1. Historia del síndrome mano-pie
2. Historial de discapacidad auditiva
3. Vacuna viva recibida dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento
4. Deficiencia total o parcial de DPD

Criterios de exclusión adicionales para la etapa B:

1) Quimioterapia previa