M6620 Plus Trattamento standard dell'esofago e di altri tumori (CHARIOT)

CRITERIO DI INCLUSIONE:

Per la fase A1:

1. Adenocarcinoma istologicamente confermato o carcinoma a cellule squamose dell'esofago (escluso l'esofago cervicale)
2. Lunghezza del tumore 15 cm o meno
3. Qualsiasi stadio della malattia che non è adatto per CRT radicale o intervento chirurgico ma adatto per RT palliativa
4. Indagini di base disponibili: stadiazione TC (entro 42 giorni prima della prima dose dello studio) ed endoscopia
5. Precedente trattamento chemioterapico completato 28 giorni prima della prima dose dello studio
6. Nessuno stent esofageo in situ
7. Qualsiasi sesso, di età ≥16 anni.
8. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
9. Punteggio delle prestazioni ECOG di 0-1
10. In grado di rispettare pienamente il protocollo - assenza di qualsiasi condizione fisica, psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio
11. In grado di fornire il consenso informato scritto (firmato e datato) secondo GCP prima della registrazione

12. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli seguenti:

    • Emoglobina: ≥8,0 g/dL
    • Conta piastrinica: ≥100x10^9/L
    • Conta assoluta dei neutrofili: ≥1,5x10^9/L
    • Bilirubina totale: ≤1,5 ​​x limite superiore della norma a meno che il soggetto non abbia conosciuto o sospettato la sindrome di Gilbert
    • AST/ALT: ≤2,5 volte il limite superiore del normale; ≤5 volte in caso di metastasi epatiche
    • Velocità di filtrazione glomerulare stimata: ≥40 ml/min

Per la fase A2:

1. Qualsiasi tumore solido avanzato istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile in cui lo sperimentatore consideri appropriato il regime a base di cisplatino e capecitabina.
2. Indagini di riferimento disponibili: scansione TC di stadiazione (entro 35 giorni prima della prima dose dello studio)
3. Precedente trattamento chemioterapico completato 28 giorni prima della prima dose dello studio
4. Qualsiasi sesso, di età ≥16 anni
5. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
6. Punteggio delle prestazioni ECOG di 0-1
7. In grado di rispettare pienamente il protocollo - assenza di qualsiasi condizione fisica, psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio
8. In grado di fornire il consenso informato scritto (firmato e datato) secondo GCP prima della registrazione

9. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli seguenti:

   • Emoglobina: ≥10,0 g/dL
   • Conta piastrinica: ≥100x10^9/L
   • Conta assoluta dei neutrofili: ≥1,5x10^9/L
   • Bilirubina totale: ≤1,5 ​​x limite superiore della norma a meno che il soggetto non abbia conosciuto o sospettato la sindrome di Gilbert
   • AST/ALT: ≤2,5 volte il limite superiore del normale; ≤5 volte in caso di metastasi epatiche
   • Ca, Mg, Fosfato: nei limiti normali
   • Velocità di filtrazione glomerulare stimata: ≥60 ml/min

Per la fase B:

1. Adenocarcinoma istologicamente confermato o carcinoma a cellule squamose dell'esofago inclusi i tumori di Siewert di tipo 1 o 2 con estensione della mucosa gastrica ≤2 cm (escluso l'esofago cervicale)
2. Lunghezza del tumore 7 cm o meno
3. Adatto per CRT radicale e chirurgia non un'opzione perché non idoneo dal punto di vista medico o inadatto alla chirurgia o alla scelta del paziente
4. Nessuno stent esofageo in situ
5. Malattia misurabile documentata endoscopicamente o radiologicamente
6. Scansione PET TC diagnostica*

7. TAC di stadiazione*

   *Scansione TC o PET TC entro 42 giorni dalla prima dose dello studio

8. Adeguati test di funzionalità respiratoria e cardiaca per l'erogazione sicura della CRT secondo il parere del Principal Investigator, in particolare frazione di eiezione cardiaca ≥60% e funzione polmonare FEV1>1 litro o 40% del valore predetto o KCO (DLCO/VA) >40% del predetto valore.
9. Qualsiasi sesso, di età ≥16 anni
10. Punteggio delle prestazioni ECOG di 0-1
11. In grado di rispettare pienamente il protocollo - assenza di qualsiasi condizione fisica, psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio
12. In grado di fornire il consenso informato scritto (firmato e datato) secondo GCP prima della registrazione

13. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli seguenti:

    • Emoglobina: ≥10,0 g/dL
    • Conta piastrinica: ≥100x10^9/L
    • Conta assoluta dei neutrofili: ≥1,5x10^9/L
    • Bilirubina totale: ≤1,5 ​​x limite superiore della norma a meno che il soggetto non abbia conosciuto o sospettato la sindrome di Gilbert
    • AST/ALT: ≤2,5 volte il limite superiore del normale; ≤5 volte in caso di metastasi epatiche
    • Ca, Mg, Fosfato: nei limiti normali
    • Velocità di filtrazione glomerulare stimata: ≥60 ml/min

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Donne in gravidanza o che allattano o donne in età fertile a meno che non venga utilizzato un contraccettivo altamente efficace
2. Metastasi cerebrali non trattate e multiple
3. Evento cardiovascolare clinicamente significativo entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio per includere: a) insufficienza cardiaca congestizia che richiede terapia, b) angina pectoris instabile, c) infarto miocardico, d) malattia cardiaca di classe II/III/IV (New York Heart Association), e ) presenza di cardiopatia valvolare grave, f) presenza di aritmia ventricolare richiedente trattamento
4. Anamnesi di aritmia sintomatica o che richiede trattamento (CTCAE 3), fibrillazione atriale sintomatica o incontrollata, nonostante il trattamento, o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. Sono ammessi soggetti con fibrillazione atriale controllata da farmaci.
5. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa ≥160/100 nonostante la terapia ottimale)
6. Blocco cardiaco di secondo o terzo grado con o senza sintomi
7. QTc >450 msec nei maschi adulti e >470 msec nelle femmine adulte (mediante la correzione di Fridericia) non dovuto ad anomalie elettrolitiche e che non si risolve con la correzione degli elettroliti.
8. Storia di sindrome congenita del QT lungo
9. Storia di torsioni di punta (o qualsiasi farmaco concomitante con un rischio noto di indurre torsioni di punta)
10. Fistola tracheo-esofagea o invasione dell'albero tracheo-bronchiale
11. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un'altra sperimentazione clinica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento
12. Forti inibitori e induttori del CYP3A o fattori di crescita emopoietici entro 14 giorni prima della prima dose di M6620 (Berzosertib)
13. Cancro HER2 gastro-esofageo positivo in cui le terapie anti-Her2 possono essere più appropriate (tuttavia i pazienti che hanno fallito la terapia anti-HER2 possono essere idonei per lo stadio A1 e A2)
14. Impossibile o non disposto a passare all'eparina a basso peso molecolare invece del warfarin
15. Altre condizioni psicologiche, sociali o mediche, riscontri dell'esame fisico o anomalie di laboratorio che lo sperimentatore ritiene renderebbero il paziente un candidato inadeguato alla sperimentazione o potrebbero interferire con la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati della sperimentazione.
16. Qualsiasi altro tumore maligno attivo, ad eccezione del carcinoma in situ con biopsia conica adeguatamente trattato della cervice uterina e delle lesioni cutanee non melanoma.
17. Pazienti noti per essere sierologicamente positivi per l'epatite B, l'epatite C o l'HIV.

Ulteriori criteri di esclusione per la fase A1 e B:

1) Precedente radioterapia al torace o all'addome superiore

Ulteriori criteri di esclusione per gli stadi A2 e B:

1. Storia della sindrome mano-piede
2. Storia di problemi di udito
3. Vaccino vivo ricevuto entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento
4. Deficit completo o parziale di DPD

Ulteriori criteri di esclusione per la fase B:

1) Precedente chemioterapia