Fas 2-studie av TVB-2640 i KRAS icke-småcelliga lungkarcinom

Inkludering:

1. Metastatisk eller avancerad stadium, histologiskt eller cytologiskt bekräftad NSCLC och molekylär identifiering av onkogen KRAS-mutation.

   • KRAS-mutant NSCLC måste vara refraktär, recidiverande och tidigare behandlad med dublettkemoterapi och immuncheckpoint-hämmare (såvida det inte finns en specifik kontraindikation mot checkpoint-hämmare).
   • Molekylär karakterisering (vävnads- eller blodbaserad [dvs. cellfritt/cirkulerande tumör-DNA]) måste ha utförts och måste ha visat en onkogen KRAS-mutation (t.ex. exon 12, 13, 61 eller 117 mutation detekterad genom sekvensering) genom en CLIA-certifierad analys (källdokumentation krävs). KRAS-mutationer vid andra kodon kräver granskning och godkännande av studieordförande.
2. Försökspersoners status för EGFR-mutation och ALK-genomläggning måste vara känd innan studiestart. Försökspersoner med EGFR-mutation eller ALK-genomarrangemang måste ha utvecklats efter lämpliga FDA-godkända riktade terapialternativ innan de är kvalificerade.
3. Patienten har tecken på sjukdomsprogression på den senaste terapilinjen.
4. Patienten har mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 (Eisenhauer, 2009).
5. Ålder ≥ 18 år.
6. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
7. Förutspådd förväntad livslängd på >3 månader.

8. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
   • trombocyter ≥ 75 000/mcL
   • totalt bilirubin
   • AST och ALAT ≤5X institutionell övre normalgräns
   • serumkreatinin
   • LVEF >50 %
   • QTcF

9. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 90 dagar efter avslutad terapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

   • En kvinna i fertil ålder är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

     • Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller
     • Har inte varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd).
10. Ingen signifikant ischemisk hjärtsjukdom eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter första dosen av TVB-2640 och med aktuell adekvat hjärtfunktion som i 3.1.8.
11. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Uteslutning:

1. Patienten kan inte svälja orala mediciner eller har nedsatt GI-funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra läkemedelsabsorptionen, såsom aktiv inflammatorisk tarmsjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré eller malabsorptionssyndrom.
2. Patienten har en historia av riskfaktorer för torsade de pointes såsom okontrollerad hjärtsvikt, svår hypokalemi med kalium mindre än 3 mM/L, historia av långt QT-syndrom eller kräver användning under studiedeltagande av samtidig medicinering som är känt för att förlänga QT/QTc-intervallet.
3. Patienter som behöver använda starka CYP3A4/5-agonister eller hämmare under studiedeltagandet.
4. Patienten har okontrollerat eller allvarligt interkurrent medicinskt tillstånd inklusive okontrollerade hjärnmetastaser. Patienter med stabila hjärnmetastaser, antingen behandlade eller obehandlade, på en stabil dos av steroider/antikonvulsiva medel, utan dosökning inom 4 veckor före den första dosen av TVB-2640, och ingen förväntad dosändring, tillåts.
5. Patienten genomgick en större operation inom 4 veckor före den första dosen av TVB-2640 eller fick cancerriktad terapi antingen kemoterapi, strålbehandling, hormonell terapi, biologisk eller immunterapi, etc. eller ett prövningsläkemedel eller apparat inom 2 veckor (6 veckor för mitomycin C) och nitrosoureas) eller 5 halveringstider av det medlet, beroende på vilket som är kortast före den första dosen av TVB-2640. Dessutom borde all läkemedelsrelaterad toxicitet, med undantag för alopeci, en endokrinopati kontrollerad med ersättningsterapi eller en kliniskt stabil toxicitet som inte förväntas öka från studieterapi (t.ex. cisplatin-associerad ototoxicitet) ha återhämtat sig till
6. Om hon är kvinna är patienten gravid eller ammar.
7. Patienten har tecken på en allvarlig aktiv infektionsinfektion som kräver behandling med intravenös antibiotika.
8. Patienten har känt immunbristvirus-HIV- eller hepatit B- eller C-infektion, eftersom sådana patienter kan löpa ökad risk för toxicitet på grund av samtidig behandling och sjukdomsrelaterade symtom kan utesluta korrekt bedömning av säkerheten för TVB-2640.
9. Patienten har en viktig medicinsk sjukdom eller onormalt laboratoriefynd som, enligt utredarens uppfattning, skulle öka risken för att delta i denna studie.
10. Patienter med tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av det prövningsmedlet.
11. Historik med kliniskt signifikant torra ögon (xeroftalmi) eller annan abnormitet i hornhinnan eller, om en kontaktlinsbärare, inte accepterar att avstå från användning av kontaktlinser från baslinjen till och med den sista studieläkemedlets dos.
12. Patienten har en känd allergi eller överkänslighet mot komponenter i TVB-2640.
13. Patienten har tidigare haft överkänslighet, läkemedel/strålningsinducerad eller annan immunförmedlad pneumonit.