Studio di fase 2 di TVB-2640 nei carcinomi polmonari non a piccole cellule KRAS

Inclusione:

1. NSCLC in stadio metastatico o avanzato, confermato istologicamente o citologicamente e identificazione molecolare della mutazione KRAS oncogenica.

   • Il NSCLC con mutazione di KRAS deve essere refrattario, recidivante e precedentemente trattato con doppietta chemioterapica e inibitore del checkpoint immunitario (a meno che non vi sia una specifica controindicazione all'inibitore del checkpoint).
   • Deve essere stata eseguita la caratterizzazione molecolare (basata su tessuto o sangue [ovvero, DNA tumorale libero/circolante]) e deve essere stata dimostrata una mutazione KRAS oncogenica (ad esempio, mutazione dell'esone 12, 13, 61 o 117 rilevata mediante sequenziamento) da un test certificato CLIA (documentazione di origine richiesta). Le mutazioni di KRAS in altri codoni richiedono la revisione e l'approvazione da parte dello Study Chair.
2. La mutazione EGFR dei soggetti e lo stato di riarrangiamento del gene ALK devono essere noti prima dell'ingresso nello studio. I soggetti con mutazione EGFR o riarrangiamento del gene ALK devono essere progrediti dopo appropriate opzioni terapeutiche mirate approvate dalla FDA prima dell'idoneità.
3. Il paziente ha evidenza di progressione della malattia sulla linea di terapia più recente.
4. Il paziente ha una malattia misurabile da RECIST v1.1 (Eisenhauer, 2009).
5. Età ≥ 18 anni.
6. Performance status ECOG di 0 o 1.
7. Aspettativa di vita prevista > 3 mesi.

8. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

   • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
   • piastrine ≥ 75.000/mcL
   • bilirubina totale
   • AST e ALT ≤5X limite superiore istituzionale del normale
   • siero di creatinina
   • LVEF >50%
   • QTcF

9. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

   • Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

     • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; o
     • Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).
10. Nessuna cardiopatia ischemica significativa o infarto del miocardio entro 6 mesi dalla prima dose di TVB-2640 e con attuale adeguata funzione cardiaca come in 3.1.8.
11. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.

Esclusione:

1. Il paziente non è in grado di deglutire farmaci per via orale o presenta compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco come malattia infiammatoria intestinale attiva, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento.
2. - Il paziente ha una storia di fattori di rischio per torsione di punta come insufficienza cardiaca incontrollata, grave ipokaliemia con potassio inferiore a 3 mM/L, storia di sindrome del QT lungo o richiede l'uso durante la partecipazione allo studio di farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT/QTc.
3. Pazienti che richiedono l'uso di potenti agonisti o inibitori del CYP3A4/5 durante la partecipazione allo studio.
4. Il paziente ha una condizione medica intercorrente incontrollata o grave, incluse metastasi cerebrali incontrollate. Sono ammessi pazienti con metastasi cerebrali stabili trattate o non trattate, con una dose stabile di steroidi/anticonvulsivanti, senza aumento della dose entro 4 settimane prima della prima dose di TVB-2640 e senza alcun cambiamento di dose previsto.
5. Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose di TVB-2640 o ha ricevuto una terapia diretta contro il cancro chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale, biologica o immunoterapia, ecc. o un farmaco o dispositivo sperimentale entro 2 settimane (6 settimane per mitomicina C e nitrosouree) o 5 emivite di quell'agente, qualunque sia più breve prima della prima dose di TVB-2640. Inoltre, qualsiasi tossicità correlata al farmaco, ad eccezione dell'alopecia, di un'endocrinopatia controllata con terapia sostitutiva o di una tossicità clinicamente stabile di cui non si prevede un aumento dalla terapia in studio (ad es., ototossicità associata a cisplatino) dovrebbe essere tornata a
6. Se femmina, la paziente è incinta o sta allattando.
7. Il paziente ha evidenza di una grave infezione attiva che richiede un trattamento con antibiotici per via endovenosa.
8. Il paziente ha un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza-HIV o epatite B o C, in quanto tali pazienti possono essere a maggior rischio di tossicità a causa del trattamento concomitante e i sintomi correlati alla malattia possono precludere una valutazione accurata della sicurezza di TVB-2640.
9. - Il paziente ha un'importante malattia medica o risultati di laboratorio anomali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio di partecipare a questo studio.
10. Pazienti con tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia dell'agente sperimentale.
11. - Storia di secchezza oculare clinicamente significativa (xeroftalmia) o altra anomalia corneale o, se un portatore di lenti a contatto, non accetta di astenersi dall'uso di lenti a contatto dal basale fino all'ultima dose del farmaco in studio.
12. Il paziente ha un'allergia o un'ipersensibilità nota ai componenti di TVB-2640.
13. - Il paziente ha una precedente storia di ipersensibilità, polmonite indotta da farmaci/radiazioni o altra polmonite immuno-mediata.