A TVB-2640 2. fázisú vizsgálata KRAS nem kissejtes tüdőkarcinómákban

Befogadás:

1. Áttétes vagy előrehaladott stádiumú, szövettani vagy citológiailag igazolt NSCLC és az onkogén KRAS mutáció molekuláris azonosítása.

   • A KRAS mutáns NSCLC-nek refrakternek, relapszusnak kell lennie, és előzőleg dupla kemoterápiával és immunkontroll-gátlóval kell kezelni (kivéve, ha az ellenőrzőpont-gátló specifikus ellenjavallata van).
   • Molekuláris jellemzést (szövet- vagy véralapú [azaz sejtmentes/keringő tumor-DNS]) el kell végezni, és igazolnia kell egy onkogén KRAS-mutációt (pl. a 12-es, 13-as, 61-es vagy 117-es exon mutációját szekvenálással detektáltuk) CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező vizsgálattal (forrásdokumentáció szükséges). A többi kodonon lévő KRAS-mutációkat a vizsgálati elnöknek felül kell vizsgálnia és jóváhagynia.
2. Az alanyok EGFR-mutációját és ALK-gén-átrendeződési állapotát a vizsgálatba való belépés előtt ismerni kell. Az EGFR-mutációban vagy ALK-gén átrendeződésben szenvedő alanyoknak előrehaladott állapotban kell lenniük az FDA által jóváhagyott célzott terápiás lehetőségek után, mielőtt jogosultak lesznek.
3. A betegnél a betegség progresszióját észlelték a legutóbbi terápia során.
4. A páciens a RECIST v1.1-gyel mérhető betegségben szenved (Eisenhauer, 2009).
5. Életkor ≥ 18 év.
6. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
7. A várható élettartam >3 hónap.

8. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:

   • abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
   • vérlemezkék ≥ 75 000/mcL
   • teljes bilirubin
   • AST és ALT ≤5-szöröse a normál intézményi felső határának
   • szérum kreatinin
   • LVEF >50%
   • QTcF

9. Fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazásában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a terápia befejezését követő 90 napig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

   • Fogamzóképes nő minden olyan nő (függetlenül attól, hogy szexuális irányultságú, petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt), aki megfelel a következő kritériumoknak:

     • Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy
     • Legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).
10. Nem volt jelentős ischaemiás szívbetegség vagy szívinfarktus a TVB-2640 első adagját követő 6 hónapon belül, és a 3.1.8. pont szerint megfelelő szívműködés mellett.
11. Megértési képesség és hajlandóság az írásos beleegyező nyilatkozat aláírására.

Kirekesztés:

1. A beteg nem tudja lenyelni a szájon át szedett gyógyszereket, vagy károsodott a GI-funkciója vagy GI-betegsége van, ami jelentősen megváltoztathatja a gyógyszer felszívódását, például aktív gyulladásos bélbetegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés vagy felszívódási zavar szindróma.
2. A beteg anamnézisében szerepelnek torsade de pointes kockázati tényezői, például kontrollálatlan szívelégtelenség, súlyos hypokalaemia 3 mM/l-nél kisebb káliumszinttel, hosszú QT-szindróma a kórtörténetben, vagy a vizsgálatban olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása szükséges, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT/QTc intervallumot.
3. Olyan betegek, akiknek erős CYP3A4/5 agonisták vagy inhibitorok alkalmazására van szükség a vizsgálatban való részvétel során.
4. A betegnek kontrollálatlan vagy súlyos interkurrens egészségügyi állapota van, beleértve a kontrollálatlan agyi metasztázisokat. Stabil agyi metasztázisokkal rendelkező, kezelt vagy kezeletlen, stabil dózisú szteroid/görcsoldó szert szedő, a TVB-2640 első adagja előtti 4 héten belüli dózisemelés és várható dózismódosítás nem megengedett.
5. A betegen a TVB-2640 első adagja előtt 4 héten belül nagy műtéten esett át, vagy rákellenes terápiát kapott kemoterápiában, sugárterápiában, hormonterápiában, biológiai vagy immunterápiában stb., vagy vizsgálati gyógyszert vagy eszközt kapott 2 héten belül (a mitomicin C esetében 6 héten belül). és nitrozoureák) vagy az adott szer 5 felezési ideje, amelyik rövidebb a TVB-2640 első adagja előtt. Ezenkívül minden gyógyszerrel összefüggő toxicitásnak, kivéve az alopeciát, a helyettesítő terápiával kontrollált endokrinopátiát vagy a klinikailag stabil toxicitást, amely nem várható, hogy a vizsgálati terápia következtében fokozódik (pl. ciszplatinnal összefüggő ototoxicitás), helyre kellett volna állnia.
6. Ha nő, a beteg terhes vagy szoptat.
7. A beteg súlyos, aktív fertőzésre utal, amely intravénás antibiotikum kezelést igényel.
8. A beteg ismert immunhiány-vírus-HIV vagy hepatitis B vagy C fertőzésben szenved, mivel ezeknél a betegeknél fokozott a toxicitás kockázata az egyidejű kezelés miatt, és a betegséggel összefüggő tünetek kizárhatják a TVB-2640 biztonságosságának pontos értékelését.
9. A páciensnek fontos egészségügyi betegsége vagy kóros laboratóriumi lelete van, amely a vizsgáló véleménye szerint növelné a vizsgálatban való részvétel kockázatát.
10. Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek, akiknek természetes anamnézise vagy kezelése megzavarhatja a vizsgált szer biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését.
11. Klinikailag jelentős szemszárazság (xeroftalmia) vagy egyéb szaruhártya-rendellenesség az anamnézisben, vagy ha kontaktlencse viselő, nem vállalja, hogy tartózkodik a kontaktlencse használatától a kiindulási állapottól az utolsó vizsgálati gyógyszeradagig.
12. A beteg ismert allergiás vagy túlérzékeny a TVB-2640 összetevőire.
13. A beteg anamnézisében túlérzékenység, gyógyszer/sugárzás okozta vagy egyéb immunmediált tüdőgyulladás szerepel.