Phase-2-Studie mit TVB-2640 bei KRAS nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Aufnahme:

1. Metastasiertes oder fortgeschrittenes Stadium, histologisch oder zytologisch bestätigter NSCLC und molekularer Nachweis einer onkogenen KRAS-Mutation.

   • NSCLC mit KRAS-Mutation muss refraktär, rezidiviert und zuvor mit einer Doppelchemotherapie und einem Immun-Checkpoint-Inhibitor behandelt worden sein (es sei denn, es besteht eine spezifische Kontraindikation für einen Checkpoint-Inhibitor).
   • Eine molekulare Charakterisierung (auf Gewebe- oder Blutbasis [d. h. zellfreie/zirkulierende Tumor-DNA]) muss durchgeführt worden sein und eine onkogene KRAS-Mutation nachgewiesen haben (z. B. durch Sequenzierung nachgewiesene Exon 12-, 13-, 61- oder 117-Mutation) durch einen CLIA-zertifizierten Assay (Quelldokumentation erforderlich). KRAS-Mutationen an anderen Codons müssen vom Studienleiter überprüft und genehmigt werden.
2. Die EGFR-Mutation und der ALK-Genumlagerungsstatus der Probanden müssen vor Studieneintritt bekannt sein. Patienten mit EGFR-Mutation oder ALK-Genumlagerung müssen nach geeigneten, von der FDA zugelassenen zielgerichteten Therapieoptionen fortgeschritten sein, bevor sie in Frage kommen.
3. Der Patient hat Hinweise auf eine Krankheitsprogression unter der letzten Therapielinie.
4. Der Patient hat eine messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 (Eisenhauer, 2009).
5. Alter ≥ 18 Jahre.
6. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
7. Voraussichtliche Lebenserwartung von >3 Monaten.

8. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
   • Blutplättchen ≥ 75.000/μl
   • Gesamt-Bilirubin
   • AST und ALT ≤5X institutionelle Obergrenze des Normalwerts
   • Serum-Kreatinin
   • LVEF >50 %
   • QTcF

9. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

   • Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von der sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

     • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
     • Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).
10. Keine signifikante ischämische Herzkrankheit oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis von TVB-2640 und mit aktuell angemessener Herzfunktion wie in 3.1.8.
11. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschluss:

1. Der Patient ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken oder hat eine Beeinträchtigung der GI-Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption erheblich verändern kann, wie z. B. eine aktive entzündliche Darmerkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom.
2. Der Patient hat in der Vorgeschichte Risikofaktoren für Torsade de Pointes wie unkontrollierte Herzinsuffizienz, schwere Hypokaliämie mit Kalium unter 3 mM/L, Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms oder erfordert während der Studienteilnahme die Anwendung von Begleitmedikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern.
3. Patienten, die während der Studienteilnahme die Anwendung starker CYP3A4/5-Agonisten oder -Inhibitoren benötigen.
4. Der Patient hat eine unkontrollierte oder schwere interkurrente Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Hirnmetastasen. Patienten mit stabilen Hirnmetastasen, entweder behandelt oder unbehandelt, mit einer stabilen Dosis von Steroiden/Antikonvulsiva, ohne Dosiserhöhung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von TVB-2640 und ohne erwartete Dosisänderung, sind erlaubt.
5. Der Patient wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von TVB-2640 einer größeren Operation unterzogen oder erhielt innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Mitomycin C und Nitrosoharnstoffe) oder 5 Halbwertszeiten dieses Mittels, je nachdem, welcher Zeitraum vor der ersten Dosis von TVB-2640 kürzer ist. Darüber hinaus sollte sich jede arzneimittelbedingte Toxizität, mit Ausnahme von Alopezie, einer durch Substitutionstherapie kontrollierten Endokrinopathie oder einer klinisch stabilen Toxizität, von der nicht erwartet wird, dass sie durch die Studientherapie zunimmt (z. B. Cisplatin-assoziierte Ototoxizität), erholt haben
6. Bei einer Frau ist die Patientin schwanger oder stillt.
7. Der Patient hat Hinweise auf eine schwere aktive Infektion – eine Infektion, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika erfordert.
8. Der Patient hat eine bekannte Immunschwächevirus-HIV- oder Hepatitis B- oder C-Infektion, da bei solchen Patienten aufgrund der gleichzeitigen Behandlung ein erhöhtes Toxizitätsrisiko bestehen kann und krankheitsbedingte Symptome eine genaue Beurteilung der Sicherheit von TVB-2640 ausschließen können.
9. Der Patient hat eine schwerwiegende medizinische Erkrankung oder einen anormalen Laborbefund, der nach Meinung des Prüfarztes das Risiko einer Teilnahme an dieser Studie erhöhen würde.
10. Patienten mit vorangegangener oder gleichzeitig bestehender bösartiger Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfpräparats beeinträchtigen könnte.
11. Vorgeschichte von klinisch signifikantem trockenem Auge (Xerophthalmie) oder einer anderen Hornhautanomalie oder, wenn ein Kontaktlinsenträger nicht damit einverstanden ist, von der Grundlinie bis zur letzten Dosis des Studienmedikaments auf die Verwendung von Kontaktlinsen zu verzichten.
12. Der Patient hat eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von TVB-2640.
13. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit, arzneimittel-/strahleninduzierter oder anderer immunvermittelter Pneumonitis.