Estudo de Fase 2 de TVB-2640 em Carcinomas de Pulmão de Células Não Pequenas KRAS

Inclusão:

1. Estágio metastático ou avançado, NSCLC confirmado histologicamente ou citologicamente e identificação molecular de mutação oncogênica do KRAS.

   • O NSCLC mutante de KRAS deve ser refratário, recidivado e previamente tratado com quimioterapia dupla e inibidor de checkpoint imunológico (a menos que haja uma contraindicação específica para o inibidor de checkpoint).
   • A caracterização molecular (baseada em tecido ou sangue [ou seja, DNA de tumor circulante/livre de células]) deve ter sido realizada e deve ter demonstrado uma mutação oncogênica do KRAS (por exemplo, mutação do exon 12, 13, 61 ou 117 detectada por sequenciamento) por um ensaio certificado pela CLIA (é necessária a documentação da fonte). Mutações de KRAS em outros códons requerem revisão e aprovação do presidente do estudo.
2. A mutação EGFR dos indivíduos e o estado de rearranjo do gene ALK devem ser conhecidos antes da entrada no estudo. Indivíduos com mutação EGFR ou rearranjo do gene ALK devem ter progredido após as opções apropriadas de terapia direcionada aprovadas pela FDA antes da elegibilidade.
3. O paciente tem evidência de progressão da doença na linha de terapia mais recente.
4. O paciente tem doença mensurável por RECIST v1.1 (Eisenhauer, 2009).
5. Idade ≥ 18 anos.
6. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
7. Expectativa de vida prevista de > 3 meses.

8. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

   • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
   • plaquetas ≥ 75.000/mcL
   • bilirrubina total
   • AST e ALT ≤5X limite superior institucional do normal
   • creatinina sérica
   • FEVE >50%
   • QTcF

9. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após o término da terapia. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

   • Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou de permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

     • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
     • Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).
10. Nenhuma doença cardíaca isquêmica significativa ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a primeira dose de TVB-2640 e com função cardíaca adequada atual como em 3.1.8.
11. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.

Exclusão:

1. O paciente é incapaz de engolir medicamentos orais ou tem comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção do medicamento, como doença inflamatória intestinal ativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia ou síndrome de má absorção.
2. O paciente tem histórico de fatores de risco para torsade de pointes, como insuficiência cardíaca descontrolada, hipocalemia grave com potássio inferior a 3mM/L, histórico de síndrome do QT longo ou requer uso durante a participação no estudo de medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc.
3. Pacientes que requerem o uso de fortes agonistas ou inibidores do CYP3A4/5 durante a participação no estudo.
4. O paciente tem condição médica intercorrente descontrolada ou grave, incluindo metástases cerebrais descontroladas. Pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​tratadas ou não tratadas, em dose estável de esteróides/anticonvulsivantes, sem aumento de dose dentro de 4 semanas antes da primeira dose de TVB-2640, e sem alteração de dose antecipada, são permitidos.
5. O paciente foi submetido a uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose de TVB-2640 ou recebeu terapia direcionada ao câncer, seja quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, biológica ou imunoterapia, etc. ou um medicamento ou dispositivo experimental dentro de 2 semanas (6 semanas para mitomicina C e nitrosoureas) ou 5 meias-vidas desse agente, o que for menor antes da primeira dose de TVB-2640. Além disso, qualquer toxicidade relacionada ao medicamento, com exceção de alopecia, uma endocrinopatia controlada com terapia de reposição ou uma toxicidade clinicamente estável que não se espera que aumente com a terapia do estudo (por exemplo, ototoxicidade associada à cisplatina) deve ter recuperado para
6. Se for do sexo feminino, a paciente está grávida ou amamentando.
7. O paciente tem evidências de uma infecção ativa grave que requer tratamento com antibióticos intravenosos.
8. O paciente tem infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência-HIV ou hepatite B ou C, pois esses pacientes podem estar em risco aumentado de toxicidade devido ao tratamento concomitante e os sintomas relacionados à doença podem impedir uma avaliação precisa da segurança do TVB-2640.
9. O paciente tem uma doença médica importante ou achado laboratorial anormal que, na opinião do investigador, aumentaria o risco de participar deste estudo.
10. Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do agente em investigação.
11. Histórico de olho seco clinicamente significativo (xeroftalmia) ou outra anormalidade da córnea ou, se for usuário de lentes de contato, não concorda em se abster do uso de lentes de contato desde o início até a última dose do medicamento do estudo.
12. O paciente tem alergia ou hipersensibilidade conhecida aos componentes do TVB-2640.
13. O paciente tem história prévia de hipersensibilidade, pneumonite induzida por drogas/radiação ou outra pneumonite mediada pelo sistema imunológico.