Estudio de fase 2 de TVB-2640 en carcinomas de pulmón de células no pequeñas KRAS

Inclusión:

1. CPNM metastásico o avanzado, confirmado histológica o citológicamente e identificación molecular de mutación oncogénica de KRAS.

   • El NSCLC mutante en KRAS debe ser refractario, recidivante y tratado previamente con quimioterapia doble e inhibidor del punto de control inmunitario (a menos que exista una contraindicación específica para el inhibidor del punto de control).
   • Se debe haber realizado una caracterización molecular (basada en tejido o sangre [es decir, ADN tumoral circulante/libre de células]) y debe haber demostrado una mutación oncogénica de KRAS (p. ej., mutación del exón 12, 13, 61 o 117 detectada por secuenciación) por un ensayo certificado por CLIA (se requiere documentación de origen). Las mutaciones de KRAS en otros codones requieren revisión y aprobación por parte del presidente del estudio.
2. La mutación de EGFR de los sujetos y el estado de reordenamiento del gen ALK deben conocerse antes de ingresar al estudio. Los sujetos con mutación de EGFR o reordenamiento del gen ALK deben haber progresado después de las opciones de terapia dirigida apropiadas aprobadas por la FDA antes de la elegibilidad.
3. El paciente tiene evidencia de progresión de la enfermedad en la línea de terapia más reciente.
4. El paciente tiene enfermedad medible por RECIST v1.1 (Eisenhauer, 2009).
5. Edad ≥ 18 años.
6. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
7. Esperanza de vida prevista > 3 meses.

8. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
   • plaquetas ≥ 75.000/mcL
   • bilirrubina total
   • AST y ALT ≤5X límite superior institucional de la normalidad
   • suero de creatinina
   • FEVI >50%
   • QTcF

9. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

   • Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

     • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
     • No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).
10. Sin enfermedad cardíaca isquémica significativa o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de TVB-2640 y con una función cardíaca adecuada actual como en 3.1.8.
11. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.

Exclusión:

1. El paciente no puede tragar medicamentos orales o tiene un deterioro de la función gastrointestinal o una enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción del fármaco, como enfermedad inflamatoria intestinal activa, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados.
2. El paciente tiene antecedentes de factores de riesgo de torsade de pointes, como insuficiencia cardíaca no controlada, hipopotasemia grave con potasio inferior a 3 mM/L, antecedentes de síndrome de QT largo o requiere el uso durante la participación en el estudio de medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc.
3. Pacientes que requieren el uso de agonistas o inhibidores potentes de CYP3A4/5 durante la participación en el estudio.
4. El paciente tiene una afección médica intercurrente grave o no controlada que incluye metástasis cerebrales no controladas. Se permiten pacientes con metástasis cerebrales estables tratadas o no tratadas, con una dosis estable de esteroides/anticonvulsivos, sin aumento de dosis dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de TVB-2640 y sin cambio de dosis anticipado.
5. El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de TVB-2640 o recibió terapia dirigida contra el cáncer, ya sea quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica o inmunoterapia, etc. o un fármaco o dispositivo en investigación dentro de las 2 semanas (6 semanas para mitomicina C y nitrosoureas) o 5 vidas medias de ese agente, lo que sea más corto antes de la primera dosis de TVB-2640. Además, cualquier toxicidad relacionada con el fármaco, con la excepción de la alopecia, una endocrinopatía controlada con terapia de reemplazo o una toxicidad clínicamente estable que no se espera que aumente con la terapia del estudio (p. ej., ototoxicidad asociada con cisplatino) debería haberse recuperado a
6. Si es mujer, la paciente está embarazada o amamantando.
7. El paciente tiene evidencia de una infección activa grave que requiere tratamiento con antibióticos intravenosos.
8. El paciente tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana-VIH o hepatitis B o C, ya que dichos pacientes pueden tener un mayor riesgo de toxicidad debido al tratamiento concomitante y los síntomas relacionados con la enfermedad pueden impedir una evaluación precisa de la seguridad de TVB-2640.
9. El paciente tiene una enfermedad médica importante o un resultado de laboratorio anormal que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de participar en este estudio.
10. Pacientes con neoplasias malignas previas o concurrentes cuya historia natural o tratamiento tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del agente en investigación.
11. Antecedentes de ojo seco clínicamente significativo (xeroftalmía) u otra anomalía de la córnea o, si es usuario de lentes de contacto, no acepta abstenerse de usar lentes de contacto desde el inicio hasta la última dosis del fármaco del estudio.
12. El paciente tiene una alergia conocida o hipersensibilidad a los componentes de TVB-2640.
13. El paciente tiene antecedentes de hipersensibilidad, neumonitis inducida por fármacos/radiación u otra neumonitis inmunomediada.