Фаза 2 исследования TVB-2640 при немелкоклеточном раке легкого KRAS

Включение:

1. Метастатическая или поздняя стадия, гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ и молекулярная идентификация онкогенной мутации KRAS.

   • НМРЛ с мутацией KRAS должен быть рефрактерным, рецидивирующим и ранее леченным двойной химиотерапией и ингибитором иммунных контрольных точек (если нет особых противопоказаний к ингибитору контрольных точек).
   • Молекулярная характеристика (на основе ткани или крови [т.е. бесклеточная/циркулирующая опухолевая ДНК]) должна быть выполнена и должна демонстрировать онкогенную мутацию KRAS (например, мутацию экзона 12, 13, 61 или 117, обнаруженную секвенированием) анализом, сертифицированным CLIA (требуется исходная документация). Мутации KRAS в других кодонах требуют рассмотрения и утверждения руководителем исследования.
2. Мутации EGFR и статус реаранжировки гена ALK у субъектов должны быть известны до включения в исследование. Субъекты с мутацией EGFR или реаранжировкой гена ALK должны иметь прогрессирование после соответствующих вариантов таргетной терапии, одобренных FDA, до включения в исследование.
3. У пациента есть признаки прогрессирования заболевания на самой последней линии терапии.
4. У пациента имеется заболевание, поддающееся измерению по RECIST v1.1 (Eisenhauer, 2009).
5. Возраст ≥ 18 лет.
6. Статус производительности ECOG 0 или 1.
7. Прогнозируемая продолжительность жизни >3 месяцев.

8. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
   • тромбоциты ≥ 75 000/мкл
   • общий билирубин
   • АСТ и АЛТ ≤5-кратный верхний предел нормы
   • креатинин сыворотки
   • ФВ ЛЖ >50%
   • QTCF

9. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

   • Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

     • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или же
     • Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).
10. Отсутствие значимой ишемической болезни сердца или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев после первой дозы TVB-2640 и при текущей адекватной сердечной функции, как в 3.1.8.
11. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

Исключение:

1. Пациент не может глотать пероральные лекарства или имеет нарушения функции ЖКТ или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание лекарств, такие как активное воспалительное заболевание кишечника, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или синдром мальабсорбции.
2. Пациент имеет в анамнезе факторы риска torsade de pointes, такие как неконтролируемая сердечная недостаточность, тяжелая гипокалиемия с уровнем калия менее 3 мМ/л, синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или необходимость использования во время участия в исследовании сопутствующих препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT/QTc.
3. Пациенты, которым требуется использование сильных агонистов или ингибиторов CYP3A4/5 во время участия в исследовании.
4. У пациента неконтролируемое или тяжелое интеркуррентное заболевание, включая неконтролируемые метастазы в головной мозг. Допускаются пациенты со стабильными метастазами в головной мозг, пролеченные или нелеченные, получающие стабильную дозу стероидов/противосудорожных препаратов, без увеличения дозы в течение 4 недель до первой дозы TVB-2640 и без ожидаемого изменения дозы.
5. Пациент перенес серьезную операцию в течение 4 недель до введения первой дозы TVB-2640 или получил направленную против рака терапию либо химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую или иммунотерапию и т. д., либо исследуемое лекарство или устройство в течение 2 недель (6 недель для митомицина С). и нитрозомочевины) или 5 периодов полураспада этого агента, в зависимости от того, что короче до первой дозы TVB-2640. Кроме того, любая токсичность, связанная с лекарственным средством, за исключением алопеции, эндокринопатии, контролируемой заместительной терапией, или клинически стабильной токсичности, усиление которой не ожидается в результате исследуемой терапии (например, ототоксичность, связанная с цисплатином), должна была исчезнуть до
6. Если женщина, пациентка беременна или кормит грудью.
7. У пациента есть признаки серьезной активной инфекции, требующей лечения внутривенными антибиотиками.
8. Пациент имеет известный вирус иммунодефицита-ВИЧ или гепатит B или C, поскольку такие пациенты могут подвергаться повышенному риску токсичности из-за сопутствующего лечения, а симптомы, связанные с заболеванием, могут препятствовать точной оценке безопасности TVB-2640.
9. У пациента серьезное заболевание или отклонения в лабораторных показателях, которые, по мнению исследователя, увеличивают риск участия в этом исследовании.
10. Пациенты с предыдущим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого агента.
11. Клинически значимая сухость глаз (ксерофтальмия) или другие аномалии роговицы в анамнезе или, если носитель контактных линз, не согласен воздерживаться от использования контактных линз с исходного уровня до последней дозы исследуемого препарата.
12. Пациент имеет известную аллергию или гиперчувствительность к компонентам TVB-2640.
13. У пациента в анамнезе гиперчувствительный, лекарственный/лучевой или другой иммуноопосредованный пневмонит.