Fase 2 undersøgelse af TVB-2640 i KRAS ikke-småcellede lungekarcinomer

Inkludering:

1. Metastatisk eller fremskreden stadium, histologisk eller cytologisk bekræftet NSCLC og molekylær identifikation af onkogen KRAS-mutation.

   • KRAS mutant NSCLC skal være refraktær, recidiverende og tidligere behandlet med dublet kemoterapi og immun checkpoint inhibitor (medmindre der er en specifik kontraindikation til checkpoint inhibitor).
   • Molekylær karakterisering (vævs- eller blodbaseret [dvs. cellefrit/cirkulerende tumor-DNA]) skal være udført og skal have påvist en onkogen KRAS-mutation (f.eks. exon 12, 13, 61 eller 117 mutation påvist ved sekventering) ved et CLIA-certificeret assay (kildedokumentation påkrævet). KRAS-mutationer ved andre kodoner kræver gennemgang og godkendelse af studieformand.
2. Forsøgspersoners EGFR-mutations- og ALK-genomlejringsstatus skal være kendt før undersøgelsens start. Forsøgspersoner med EGFR-mutation eller ALK-genomlejring skal have udviklet sig efter passende FDA-godkendte målrettede behandlingsmuligheder før berettigelse.
3. Patienten har tegn på sygdomsprogression på den seneste behandlingslinje.
4. Patienten har målbar sygdom ved RECIST v1.1 (Eisenhauer, 2009).
5. Alder ≥ 18 år.
6. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
7. Forventet forventet levetid på >3 måneder.

8. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
   • blodplader ≥ 75.000/mcL
   • total bilirubin
   • AST og ALT ≤5X institutionel øvre normalgrænse
   • serum kreatinin
   • LVEF >50 %
   • QTcF

9. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 90 dage efter afslutning af behandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

   • En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

     • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
     • Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).
10. Ingen signifikant iskæmisk hjertesygdom eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter første dosis af TVB-2640 og med aktuel tilstrækkelig hjertefunktion som i 3.1.8.
11. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.

Undtagelse:

1. Patienten er ude af stand til at sluge oral medicin eller har svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre lægemiddelabsorptionen væsentligt, såsom aktiv inflammatorisk tarmsygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom.
2. Patienten har en historie med risikofaktorer for torsade de pointes, såsom ukontrolleret hjertesvigt, svær hypokaliæmi med kalium mindre end 3 mM/L, lang QT-syndrom i anamnesen eller kræver brug under undersøgelsesdeltagelse af samtidig medicin, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet.
3. Patienter, som kræver brug af stærke CYP3A4/5-agonister eller -hæmmere under undersøgelsesdeltagelsen.
4. Patienten har ukontrolleret eller alvorlig interkurrent medicinsk tilstand, herunder ukontrollerede hjernemetastaser. Patienter med stabile hjernemetastaser, enten behandlede eller ubehandlede, på en stabil dosis af steroider/antikonvulsiva, uden dosisforøgelse inden for 4 uger før den første dosis af TVB-2640, og ingen forventet dosisændring, er tilladt.
5. Patienten gennemgik en større operation inden for 4 uger før den første dosis af TVB-2640 eller modtog cancer-rettet behandling enten kemoterapi, strålebehandling, hormonbehandling, biologisk eller immunterapi osv. eller et forsøgslægemiddel eller -apparat inden for 2 uger (6 uger for mitomycin C) og nitrosoureas) eller 5 halveringstider af det pågældende middel, alt efter hvad der er kortere før den første dosis af TVB-2640. Derudover burde enhver lægemiddelrelateret toksicitet, med undtagelse af alopeci, en endokrinopati kontrolleret med substitutionsterapi eller en klinisk stabil toksicitet, der ikke forventes at stige fra undersøgelsesterapi (f.eks. cisplatin-associeret ototoksicitet) være genvundet til
6. Hvis hun er kvinde, er patienten gravid eller ammer.
7. Patienten har tegn på en alvorlig aktiv infektionsinfektion, der kræver behandling med intravenøs antibiotika.
8. Patienten har kendt immundefektvirus-HIV eller hepatitis B- eller C-infektion, da sådanne patienter kan have øget risiko for toksicitet på grund af samtidig behandling, og sygdomsrelaterede symptomer kan udelukke nøjagtig vurdering af sikkerheden af ​​TVB-2640.
9. Patienten har en vigtig medicinsk sygdom eller unormale laboratoriefund, som efter investigators mening ville øge risikoen for at deltage i denne undersøgelse.
10. Patienter med tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​forsøgsmidlet.
11. Anamnese med klinisk signifikant tørre øjne (xerophthalmia) eller anden abnormitet i hornhinden eller, hvis en kontaktlinsebruger, ikke accepterer at afholde sig fra brug af kontaktlinser fra baseline til den sidste lægemiddeldosis i undersøgelsen.
12. Patienten har en kendt allergi eller overfølsomhed over for komponenter i TVB-2640.
13. Patienten har tidligere haft overfølsomhed, lægemiddel-/strålingsinduceret eller anden immunmedieret pneumonitis.