Fase 2-studie av TVB-2640 i KRAS ikke-småcellet lungekarsinomer

Inkludering:

1. Metastatisk eller avansert stadium, histologisk eller cytologisk bekreftet NSCLC og molekylær identifikasjon av onkogen KRAS-mutasjon.

   • KRAS mutant NSCLC må være refraktær, residiverende og tidligere behandlet med dublettkjemoterapi og immunkontrollpunkthemmer (med mindre det er en spesifikk kontraindikasjon for kontrollpunkthemmer).
   • Molekylær karakterisering (vevs- eller blodbasert [dvs. cellefritt/sirkulerende tumor-DNA]) må ha blitt utført og må ha vist en onkogen KRAS-mutasjon (f.eks. ekson 12, 13, 61 eller 117 mutasjon oppdaget ved sekvensering) ved en CLIA-sertifisert analyse (kildedokumentasjon kreves). KRAS-mutasjoner ved andre kodoner krever gjennomgang og godkjenning av studieleder.
2. Forsøkspersonens EGFR-mutasjons- og ALK-genomorganiseringsstatus må være kjent før studiestart. Pasienter med EGFR-mutasjon eller ALK-genomorganisering må ha utviklet seg etter passende FDA-godkjente målrettede behandlingsalternativer før de er kvalifisert.
3. Pasienten har tegn på sykdomsprogresjon på siste behandlingslinje.
4. Pasienten har målbar sykdom ved RECIST v1.1 (Eisenhauer, 2009).
5. Alder ≥ 18 år.
6. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
7. Forventet forventet levealder på >3 måneder.

8. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
   • blodplater ≥ 75 000/mcL
   • totalt bilirubin
   • AST og ALT ≤5X institusjonell øvre normalgrense
   • serum kreatinin
   • LVEF >50 %
   • QTcF

9. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 90 dager etter avsluttet terapi. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

   • En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, som har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

     • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
     • Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene).
10. Ingen signifikant iskemisk hjertesykdom eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter første dose TVB-2640 og med nåværende adekvat hjertefunksjon som i 3.1.8.
11. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke.

Utelukkelse:

1. Pasienten er ikke i stand til å svelge orale medisiner eller har svekket GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre legemiddelabsorpsjonen betydelig som aktiv inflammatorisk tarmsykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom.
2. Pasienten har en historie med risikofaktorer for torsade de pointes som ukontrollert hjertesvikt, alvorlig hypokalemi med kalium mindre enn 3 mM/L, historie med langt QT-syndrom eller krever bruk under studiedeltakelse av samtidige medisiner som er kjent for å forlenge QT/QTc-intervallet.
3. Pasienter som trenger bruk av sterke CYP3A4/5-agonister eller -hemmere under studiedeltakelse.
4. Pasienten har ukontrollert eller alvorlig interkurrent medisinsk tilstand inkludert ukontrollerte hjernemetastaser. Pasienter med stabile hjernemetastaser enten behandlet eller ubehandlet, på en stabil dose steroider/antikonvulsiva, uten doseøkning innen 4 uker før første dose av TVB-2640, og ingen forventet doseendring, tillates.
5. Pasienten gjennomgikk større kirurgi innen 4 uker før den første dosen av TVB-2640 eller mottok kreftrettet terapi enten kjemoterapi, strålebehandling, hormonell terapi, biologisk eller immunterapi, etc. eller et undersøkelsesmiddel eller utstyr innen 2 uker (6 uker for mitomycin C) og nitrosourea) eller 5 halveringstider for det midlet, avhengig av hva som er kortest før den første dosen av TVB-2640. I tillegg bør all legemiddelrelatert toksisitet, med unntak av alopecia, en endokrinopati kontrollert med erstatningsterapi eller en klinisk stabil toksisitet som ikke forventes å øke fra studieterapi (f.eks. cisplatin-assosiert ototoksisitet) ha kommet seg til
6. Hvis kvinne er pasienten gravid eller ammer.
7. Pasienten har tegn på en alvorlig aktiv infeksjonsinfeksjon som krever behandling med intravenøs antibiotika.
8. Pasienten har kjent immunsviktvirus-HIV eller hepatitt B- eller C-infeksjon, da slike pasienter kan ha økt risiko for toksisitet på grunn av samtidig behandling og sykdomsrelaterte symptomer kan utelukke nøyaktig vurdering av sikkerheten til TVB-2640.
9. Pasienten har en viktig medisinsk sykdom eller unormale laboratoriefunn som etter etterforskerens mening vil øke risikoen for å delta i denne studien.
10. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesmidlet.
11. Anamnese med klinisk signifikant tørre øyne (xeroftalmi) eller annen abnormitet i hornhinnen eller, hvis en kontaktlinsebruker, ikke godtar å avstå fra bruk av kontaktlinser fra baseline til den siste studiemedikamentdosen.
12. Pasienten har en kjent allergi eller overfølsomhet overfor komponenter av TVB-2640.
13. Pasienten har tidligere hatt overfølsomhet, medikament-/strålingsindusert eller annen immun-mediert pneumonitt.