Effekten av en sex veckors intensifierad farmakologisk behandling för schizofreni jämfört med behandling som vanligt hos försökspersoner som hade misslyckats med förstagångsbehandlingen på sin första linjens behandling. (INTENSIFY SZ)

Bakgrund Schizofreni (SZ) drabbar cirka 4,5 miljoner människor i hela Europeiska Unionen (EU) och är förknippad med årliga sjukvårds- och samhällskostnader på 29 miljarder euro. Effekten på patienters dagliga liv är enorm, allt från frekventa skov och sjukhusinläggningar, oförmågan att behålla ett arbete eller fortsätta att studera, till låg livskvalitet, nedsatt kognitiv funktion, självmordstankar och en ökad sjuklighetsfrekvens. stor börda för vårdare. När de diagnostiseras med schizofreni eller relaterad störning, ordineras patienter vanligtvis antipsykotika. En tredjedel av schizofrenipatienterna anses vara behandlingsresistenta (TR), vilket innebär att minst två antipsykotiska prövningar har misslyckats. Vanligtvis ordineras klozapin till TR-patienter, vilket är effektivt för cirka 40 % av patienterna. Klozapin är bland de mest effektiva behandlingarna, med den lägsta dödligheten av alla orsaker. Även om det är bland de mest effektiva antipsykotika, används det i allmänhet inte tidigare i sjukdomsförloppet på grund av en liten risk för svår neutropeni/agranulocytos, varför patienter som behandlas med klozapin övervakas intensivt. Denna lilla risk uppväger dock bördan av att inte få en effektiv behandling.

Eftersom klozapin är bland de mest effektiva behandlingarna leder detta till forskningsfrågan om tidigare initiering av tredje linjens behandling ('tidigt intensifierad' farmakologisk behandling; EIPT) skulle vara mer fördelaktigt än nuvarande andra linjens behandlingar (behandling som vanligt; TAU ). Om så verkligen är fallet kan detta leda till att man förhindrar onödiga prövningar av ineffektiva behandlingar, sjukhusinläggningar och rekommendationer för anpassningar av globala riktlinjer samt en minskning av sjukvårds- och samhällskostnader. INTENSIFY-Schizofrenistudien är en del av den större Horizon 2021 års projekt Psych-STRATA, med det centrala målet att bana väg för en förändring mot en behandlingsbeslutsprocess anpassad för individen med risk för behandlingsresistens. För det ändamålet strävar forskarna efter att fastställa evidensbaserade kriterier för att fatta beslut om tidig intensiv behandling hos individer med risk för behandlingsresistens över de stora psykiatriska störningarna schizofreni, bipolär sjukdom och egentlig depression. Det nuvarande protokollet fokuserar på provet av schizofrenipatienter.

Syfte Det primära målet är att jämföra behandlingssvaret, uttryckt som genomsnittlig förändring i symtomens svårighetsgrad, mätt genom Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS) under en tidig intensifierad farmakologisk behandling med den under behandling som vanligt, hos försökspersoner som hade en första -tidsbehandlingsfel på deras förstahandsbehandling för schizofreni, schizoaffektiv eller schizofreniform sjukdom.

Huvudförsökets effektmått Genomsnittlig förändring av symtomens totalpoäng från baslinje (besök 2) till slutet av behandlingen (besök 4) mellan de två behandlingsarmarna (EIPT vs. TAU). Detta mäts med PANSS.

Sekundära försöksmål

1. Jämförelse av andelen deltagare (EIPT vs. TAU) som är i symtomatisk remission vid besök 4. Remission definieras som att uppfylla de PANSS modifierade Andreasen-kriterierna (Låga poäng (≤3) P1. Vanföreställningar; P3. Hallucinatoriskt beteende; P2. Konceptuell desorganisation; N1. Avtrubbad påverkan; N4. Passiv/apatisk social tillbakadragande; N6. Brist på spontanitet och konversationsflöde; G5. Manierism/hållning; G9. Ovanligt tankeinnehåll.
2. Att jämföra förändringar i PANSS subskala poäng (positiva, negativa och generella) mellan de två behandlingsarmarna under den sex veckor långa behandlingsperioden (besök 2 kontra besök 4).
3. För att jämföra förändringar i svårighetsgrad och förbättringsunderpoäng i Clinical Global Impression Scale (CGI) mellan de två behandlingsarmarna (EIPT/TAU) under den sex veckor långa behandlingsperioden (besök 2 kontra besök 4).
4. Att jämföra förändringar i nivåerna av depression och ångest som bedömts med Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) mellan de två behandlingsarmarna (EIPT/TAU) under den sex veckor långa behandlingsperioden (besök 2 kontra besök 4).
5. För att jämföra förändringar i kognitiv prestation mätt genom Trail Making Test, Digit Symbol Substitution Test, Rey Auditory Verbal Learning Test samt Perceived Deficits Questionnaire mellan de två behandlingsarmarna (EIPT/TAU) under den sex veckor långa behandlingsperioden (besök 2 kontra besök 4).
6. Att jämföra förändringar i livskvalitet och funktionsmått (Q-LES-Q-SF, LAPS, QLS-100 och SDS mellan de två behandlingsarmarna (EIPT/TAU) under den sex veckors behandlingsperioden (besök 2 kontra besök 4).
7. Att jämföra förekomsten av biverkningar mätt genom General Assessment of Side Effects Scale (GASE) och rapporterade spontant mellan de två behandlingsarmarna (EIPT/TAU) under den sex veckor långa behandlingsperioden (besök 2 kontra besök 4).
8. Att jämföra användningen av samtidig medicinering mellan de två behandlingsarmarna (EIPT/TAU) under den sex veckor långa behandlingsperioden (besök 2 kontra besök 4).
9. Att jämföra för tidig utsättning (tidpunkt och orsak) mellan de två behandlingsarmarna (EIPT/TAU) under den sex veckor långa behandlingsperioden (besök 2 kontra besök 4).

Studiedesign Den kliniska studien är en internationell, multicenterkontrollerad, randomiserad, öppen studie (med blinda bedömare), med en behandlingslängd på sex veckor.

Försökspopulation Målet är att rekrytera 418 försökspersoner med schizofreni, schizoaffektiv sjukdom eller schizofreniform sjukdom. Manliga och kvinnliga försökspersoner, inom- och öppenvård, i åldersspannet 18 till 70 år är berättigade att delta. De huvudsakliga uteslutningskriterierna är definierade för att skydda försökspersoners välbefinnande, t.ex. är gravida eller ammar, personer som tidigare har misslyckats med klozapin, möter några kontraindikationer eller deltagare med känd intolerans mot klozapin.

Interventioner Försökspersonerna randomiseras till behandling som vanligt (andra linjens behandling) eller till den tidigt intensifierade farmakologiska behandlingen (tredje linjens behandling; klozapin).

Etiska överväganden relaterade till den kliniska prövningen, inklusive den förväntade nyttan för den individuella försökspersonen eller grupp av försökspersoner som representeras av försökspersonerna samt arten och omfattningen av bördan och riskerna. Alla läkemedel som studeras i den aktuella prövningen används i stor utsträckning (ensamma eller i kombination) ) i klinisk praxis och biverkningsprofiler är väl etablerade. I den aktuella studien efterliknas klinisk praxis så mycket som möjligt för att maximera generaliserbarheten och i genomförbarhetssyfte. För detta ändamål följs sammanfattningar av produktegenskaper (SmPCs) med avseende på kontraindikationer (implementerat som uteslutningskriterium), säkerhetsåtgärder och förbjudna komikationer. Platsbesök och bedömningar hålls till ett minimum för att hålla ämnesbördan på en acceptabel nivå, samtidigt som studiens mål uppnås. Blodprover för biomarköranalyser samlas bara in när försökspersonerna ger sitt samtycke; säkerhetsåtgärder utförs som en del av klinisk rutin.

Sammantaget liknar riskerna daglig klinisk praxis; den enda skillnaden i förhållande till klinisk praxis är tillämpningen av tidig intensifierad farmakologisk behandling tidigare i sjukdomen. Ändå ordineras dessa intensiva behandlingsalternativ också ofta av läkare. Det finns inga indikationer i befintlig litteratur eller klinisk praxis på att tidigare introduktion av dessa läkemedel utgör en säkerhetsrisk när de används i en tidigare sjukdomsfas än vad som anges i produktresumén.

En fördel med studien är att om det verkligen visar sig att klozapinet är förknippat med mer symtomförbättring jämfört med behandling som vanligt, så måste framtida patienter gå igenom mindre trial and error, vilket resulterar i en minskad börda (högre livskvalitet, mindre arbetslöshet, färre sjukhusinläggningar) för patienter och vårdare samt lägre samhälls- och sjukvårdskostnader.