Studie av Mosunetuzumab Plus Lenalidomide jämfört med Anti-CD20 antikropp + kemoterapi vid follikulärt lymfom FLIPI2-5 (MorningLyte)

Inklusionskriterier:

1. Patient med histologiskt bevisat tidigare obehandlat CD20+ follikulärt lymfom grad 1, 2 eller 3a (inklusive patient som bevakats under upp till 10 år efter initial diagnos) enligt bedömning av utredarna enligt Världshälsoorganisationen (WHO) 2016 klassificering12, eller klassiskt follikulärt lymfom enligt WHO 2022-klassificeringen13. Diagnostisk vävnad måste finnas tillgänglig för central patologigranskning, explorativa endpoints och sekundär dataanvändning. (Patienter med absolut lymfocytantal > 20 G/L måste diskuteras med sponsorn innan screening/inkludering).
2. FLIPI 2-5.
3. Alla Ann Arbor-stadier (inklusive steg I om FLIPI ≥ 2).

4. Måste behöva behandling enligt minst ett av följande kriterier:

   • Bulky sjukdom definierad som:
   • en nodal eller extranodal massa/lesion > 7 cm i dess största diameter eller,
   • involvering av minst 3 nodala eller extranodala platser (var och en med en diameter större än > 3 cm)
   • Närvaro av minst ett av följande B-symtom:
   • feber (> 38°C) av oklar etiologi
   • nattsvettningar
   • viktminskning mer än 10 % under de senaste 6 månaderna
   • Symtomatisk splenomegali
   • Varje kompressivt syndrom (till exempel men inte begränsat to-ureteralt, orbitalt, gastrointestinalt)
   • Någon av följande cytopenier på grund av lymfom:
   • hemoglobin < 10 g/dL (6,25 mmol/L)
   • trombocyter <100 x 109/L, eller
   • absolut neutrofilantal (ANC) < 1,5 x 109/L
   • Pleural eller peritoneal serös effusion (oavsett cellinnehåll)
   • β2mikroglobulin > ULN eller laktatdehydrogenas (LDH) > ULN
5. Minst en tvådimensionellt mätbar nodal lesion, definierad som > 1,5 cm i dess längsta dimension, eller minst en tvådimensionell mätbar extra nodal lesion, definierad som > 1,0 cm i dess längsta dimension (och 18F-2-fluoro-2 -deoxi-D-glukos (FDG)-ivrig lesion).
6. Patient som förstod och frivilligt undertecknade och daterade ett informerat samtycke före eventuella studiespecifika bedömningar/procedurer.
7. Måste vara ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 till 2.
9. Beräknad minsta förväntade livslängd på 3 månader.

10. Adekvat hematologisk funktion inom 28 dagar före undertecknandet av informerat samtycke, inklusive:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 x 109/L
    • Trombocytantal ≥ 75 x 109/L, eller ≥ 30 x 109/L om benmärgsinfiltration eller splenomegali
    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (5 mmol/L) såvida det inte är relaterat till benmärgsinfiltration eller splenomegali. Transfusion tillåts innan behandlingen påbörjas (inget fönster krävs)

11. Normala laboratorievärden:

    • Uppmätt eller uppskattat kreatininclearance ≥ 40 ml/min beräknat med institutionell standardmetod (MDRD eller Cockcroft-Gault)
    • aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x den övre normalgränsen (ULN), utom hos patienter med dokumenterad lever- eller pankreasengagemang av lymfom ≤ 5 x ULN
    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (eller ≤ 3 x ULN för patienter med Gilberts syndrom), förutom hos patienter med dokumenterad lever- eller pankreasengagemang av lymfom ≤ 3 x ULN
12. vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) inom normalområdet (dvs. > 50 % utvärderat med transtorakal ekokardiografi eller > 45 % utvärderat med isotopmetod (MUGA-skanning)).

13. Patienter bör kunna få adekvat profylax och/eller terapi för tromboemboliska händelser (aspirin, lågmolekylärt heparin eller direkta orala antikoagulantia).

    Patienter med en kurativ antikoagulationsterapi kan inskrivas. En patient med djup ventrombos på grund av kompressivt syndrom är berättigad om en kurativ antikoagulantiabehandling har påbörjats minst 1 vecka innan studiebehandlingen påbörjas: lågmolekylärt heparin möjligt vid behandlingsstart, sedan rikta orala antikoagulantia enligt lokal praxis.

14. Måste kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
15. Negativt SARS-CoV-2-test inom 7 dagar före randomisering. Snabbt antigentest är också acceptabelt. Om en patient har ett positivt SARS-CoV-2-test före randomisering, bör ytterligare ett test göras och vara negativt inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas.

16. Negativt HIV-test före randomisering, med följande undantag:

    Patienter med ett positivt HIV-test före randomisering är kvalificerade förutsatt att de är stabila på antiretroviral behandling i minst 4 veckor, har ett CD4-tal ≥ 200/µL, har en odetekterbar virusmängd och inte har haft en historia av opportunistisk infektion som kan tillskrivas AIDS under de senaste 12 månaderna.

17. För kvinnor i fertil ålder (WOCBP) (se avsnitt 14.7): måste ha ett negativt resultat för graviditetstest (högkänsligt serum) vid screening och inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, och samtycka till att avstå från amning under studiedeltagande, och i minst 28 dagar efter den sista dosen av lenalidomid (om tillämpligt), 3 månader efter den sista dosen av mosunetuzumab och tocilizumab (om tillämpligt), 6 månader efter den sista dosen av kemoterapier (om tillämpligt), 12 månader efter den sista dos rituximab (om tillämpligt) och 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab (om tillämpligt).
18. För män (se avsnitt 14.7): Överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda kondom, och avtal om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan: med en kvinnlig partner i fertil ålder eller gravid kvinnlig partner måste män förbli abstinent eller använd kondom under behandlingsperioden (inklusive perioder av behandlingsavbrott), och i minst 28 dagar efter den sista dosen av lenalidomid (om tillämpligt), 2 månader efter den sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), 6 månader efter den sista dosen av kemoterapier (om tillämpligt), 12 månader efter den sista dosen av rituximab (om tillämpligt) och 3 månader efter den sista dosen av obinutuzumab (om tillämpligt).
19. Patient som omfattas av alla sociala trygghetssystem (Frankrike).
20. Patient som förstår och talar ett av landets officiella språk, såvida inte lokala bestämmelser tillåter oberoende översättare.

Exklusions kriterier:

1. Grad 3b follikulärt lymfom enligt WHO 2016-klassificeringen12, eller follikulärt stort B-cellslymfom enligt WHO 2022-klassificeringen13.
2. Misstanke eller kliniska bevis för transformerat lymfom vid inskrivningen genom utredares bedömning (t.ex. hög SUV i minst en lesion som inte har tagits biopsi, och oförenlig med SUV för biopsierad lesion (minst dubbelt så stor som den genomsnittliga SUV), LDH > 2,5 x ULN speciellt i ett sammanhang med snabbt progressiv sjukdom etc. (Kontakta sponsorn för att diskutera eventuella inkluderande i gränsfall eller tvivel)
3. Tidigare lokaliserad strålbehandling för FL.
4. Tidigare historia av ett annat lymfom.
5. Okontrollerad symtomatisk pleural eller serös utgjutning som kräver akut behandling inom 48 timmar (patienter med kontrollerad sjukdom efter adekvat pleural/serös dränage och/eller effektivt pleurX™ eller liknande system är berättigade).
6. Okontrollerad symptomatisk ureterohydronefros som resulterar i njursvikt (patienter med adekvat behandling, t.ex. ureteral kateter eller dubbel J-stent som tillåter kontroll av njursvikt är berättigade).
7. Symtomatisk lymfomatös epidural lesion (patienter vars sjukdom kontrolleras av neurokirurgi eller kort kur av steroider är berättigade).
8. Användning av någon standard eller experimentell läkemedelsbehandling mot cancer inom 42 dagar efter starten (dag 1) av studiebehandlingen.
9. Systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor) eller kortikosteroid > 1 mg/kg/dag prednison eller motsvarande inom 10 dagar före första dos av studiebehandlingen. Systemisk kortikosteroidbehandling < 20 mg/dag av prednison eller motsvarande, inhalerade kortikosteroider och mineralokortikoider för behandling av ortostatisk hypotoni är tillåten. En engångsdos dexametason för illamående eller B-symtom är tillåten.
10. Fick ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, eller i vilken det förväntas att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studieperioden eller inom 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
11. Större operation (exklusive kirurgisk dokumentation av FL) inom 28 dagar före undertecknande av informerat samtycke.

12. Seropositiv för eller aktiv virusinfektion med hepatit B-virus (HBV):

    • HBsAg positiv
    • HBsAg-negativ, anti-HBs-positiv och/eller anti-HBc-positiv och detekterbar virus-DNA (patienter som är HBsAg-negativa, anti-HBs-positiva och/eller anti-HBc-positiva men virus-DNA-negativa är berättigade. De bör behandlas och utföra tester med jämna mellanrum; Patienter som är seropositiva på grund av en historia av hepatit B-vaccin (anti-HBs positiva) är berättigade).
13. Känd seropositiv för eller aktiv infektion hepatit C-virus (HCV) (patienter som är positiva för HCV-antikroppar med negativt viralt RNA är berättigade).
14. Känd eller misstänkt överkänslighet mot bioläkemedel som produceras i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) eller någon komponent av mosunetuzumab, anti-CD20 mAb, tocilizumab, lenalidomidformulering, inklusive mannitol; eller till något av hjälpämnena.
15. Historik av solid organtransplantation eller allogen stamcellstransplantation (SCT).
16. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver behandling.

17. Historik av autoimmun sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögrens syndrom-Guillaré multipelsyndrom, skleros, vaskulit eller glomerulonefrit

    • Deltagare med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade.
    • Deltagare med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
    • Deltagare med en historia av sjukdomsrelaterad immun trombocytopen purpura eller autoimmun hemolytisk anemi kan vara berättigade.
    • Deltagare med en avlägsen historia av, eller välkontrollerad autoimmun sjukdom, med ett behandlingsfritt intervall från immunsuppressiv terapi under 12 månader kan vara berättigade efter granskning och diskussion med den primära prövaren.
18. Deltagare med någon aktiv infektion såsom känd aktiv bakteriell, viral (inklusive SARS-CoV-2), svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar), känt eller misstänkt kroniskt aktivt Epstein-Barr-virus (EBV) ) infektion, är uteslutna.

19. Bevis på någon signifikant samtidig sjukdom som kan påverka efterlevnaden av protokollet eller tolkningen av resultat, inklusive men inte begränsat till:

    • signifikant kardiovaskulär sjukdom [t.ex. målgrupp C eller D hjärtsjukdomar (jfr. Klasser av hjärtsvikt | American Heart Association), hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabil arytmi eller instabil angina)
    • signifikant lungsjukdom (såsom obstruktiv lungsjukdom eller anamnes på bronkospasm)
    • kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit, eller cirros
    • nuvarande eller tidigare historia av sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS), såsom stroke, epilepsi, CNS-vaskulit eller neurodegenerativ sjukdom. Deltagare med stroke i anamnesen som inte har upplevt en stroke eller övergående ischemisk attack under det senaste året och som inte har några kvarvarande neurologiska störningar enligt utredarens bedömning är tillåtna. Deltagare med epilepsi i anamnesen som inte har haft några anfall under de senaste 2 åren med eller utan antiepileptika kan vara berättigade.
20. Anamnes på bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
21. Känd eller misstänkt historia av hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH).
22. Historik med erythema multiforme, utslag av grad ≥3 eller blåsbildning efter tidigare behandling med immunmodulerande derivat.
23. Historik av interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad pneumonit och autoimmun pneumonit.

24. Aktiv malignitet annan än den som behandlats i denna forskning. Tidigare maligniteter i anamnesen om inte patienten har varit fri från sjukdomen i ≥ 3 år. Patienter med följande historia/samtidiga tillstånd är dock berättigade:

    • Lokaliserad icke-melanom hudcancer.
    • Karcinom in situ i livmoderhalsen.
    • Karcinom in situ i bröstet.
    • Oavsiktliga histologiska fynd av prostatacancer (T1a eller T1b enligt Tumor Node Metastasis (TNM) stadiesystem) eller prostatacancer som har behandlats med kurativ avsikt.
25. Närvaro eller historia av CNS eller meningeal involvering av lymfom.
26. Gravid, planerar att bli gravid eller ammar WOCBP.
27. Alla betydande medicinska tillstånd, inklusive förekomsten av laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som utsätter patienten för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien, och som sannolikt skulle störa deltagandet i denna kliniska studie (enligt utredarens beslut) eller vilket förvirrar förmågan att tolka data från studien.
28. Person som berövats sin frihet genom ett rättsligt eller administrativt beslut.
29. Person inlagd på sjukhus utan samtycke.
30. Vuxen person under rättsskydd.

Nota bene: för 28., om det finns en individuell förmån för sådana patienter, måste en etisk kommitté informeras från fall till fall.