Studie Mosunetuzumab plus lenalidomid ve srovnání s protilátkou anti-CD20 + chemoterapie u folikulárního lymfomu FLIPI2-5 (MorningLyte)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient s histologicky prokázaným dříve neléčeným folikulárním lymfomem CD20+ stupně 1, 2 nebo 3a (včetně pacienta sledovaného po dobu až 10 let po počáteční diagnóze) podle hodnocení vyšetřovatelů podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) 201612, nebo klasického folikulárního lymfomu podle klasifikace WHO 202213. Diagnostická tkáň musí být k dispozici pro centrální patologický přehled, explorativní koncové body a použití sekundárních údajů. (Pacienti s absolutním počtem lymfocytů > 20 G/l musí být před screeningem/zařazením prodiskutováni se sponzorem).
2. FLIPI 2-5.
3. Všechny stupně Ann Arbor (včetně stupně I, pokud FLIPI ≥ 2).

4. Musí vyžadovat léčbu, jak je prokázáno alespoň jedním z následujících kritérií:

   • Objemná nemoc definovaná jako:
   • nodální nebo extranodální hmota/léze větší než 7 cm v jejím největším průměru nebo,
   • postižení alespoň 3 uzlových nebo extranodálních míst (každé o průměru větším než 3 cm)
   • Přítomnost alespoň jednoho z následujících B příznaků:
   • horečka (> 38°C) nejasné etiologie
   • noční pocení
   • ztráta hmotnosti větší než 10 % za posledních 6 měsíců
   • Symptomatická splenomegalie
   • Jakýkoli kompresivní syndrom (například, ale bez omezení na ureterální, orbitální, gastrointestinální)
   • Jakákoli z následujících cytopenií způsobená lymfomem:
   • hemoglobin < 10 g/dl (6,25 mmol/l)
   • trombocyty <100 x 109/l, popř
   • absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 109/l
   • Pleurální nebo peritoneální serózní výpotek (bez ohledu na obsah buněk)
   • β2mikroglobulin > ULN nebo laktátdehydrogenáza (LDH) > ULN
5. Alespoň jedna dvourozměrně měřitelná léze uzlu, definovaná jako > 1,5 cm v jejím nejdelším rozměru, nebo alespoň jedna bidimenzionálně měřitelná extra nodální léze, definovaná jako > 1,0 cm v jejím nejdelším rozměru (a 18F-2-fluoro-2 -deoxy-D-glukóza (FDG)-avidní léze).
6. Pacient, který pochopil a dobrovolně podepsal a datoval informovaný souhlas před jakýmkoli hodnocením/postupem specifickým pro studii.
7. V době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) musí být ≥ 18 let.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2.
9. Předpokládaná minimální životnost 3 měsíce.

10. Přiměřená hematologická funkce do 28 dnů před podepsáním informovaného souhlasu, včetně:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 x 109/l
    • Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l nebo ≥ 30 x 109/l při infiltraci kostní dřeně nebo splenomegalii
    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (5 mmol/l), pokud to nesouvisí s infiltrací kostní dřeně nebo splenomegalií. Před zahájením léčby je povolena transfuze (není nutné okno)

11. Normální laboratorní hodnoty:

    • Naměřená nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 40 ml/min vypočtená institucionální standardní metodou (MDRD nebo Cockcroft-Gault)
    • aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransféráza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN), s výjimkou pacientů s prokázaným postižením jater nebo pankreatu lymfomem ≤ 5 x ULN
    • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (nebo ≤ 3 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem), s výjimkou pacientů s prokázaným postižením jater nebo pankreatu lymfomem ≤ 3 x ULN
12. ejekční frakce levé komory (LVEF) v normálním rozmezí (tj. > 50 % podle hodnocení transtorakální echokardiografie nebo > 45 % podle hodnocení izotopovou metodou (MUGA scan)).

13. Pacienti by měli mít možnost dostat adekvátní profylaxi a/nebo terapii tromboembolických příhod (aspirin, nízkomolekulární heparin nebo přímá perorální antikoagulancia).

    Mohou být zařazeni pacienti s kurativní antikoagulační terapií. Pacient s hlubokou žilní trombózou v důsledku kompresivního syndromu je způsobilý, pokud byla kurativní antikoagulační terapie zahájena alespoň 1 týden před zahájením studijní léčby: nízkomolekulární heparin je možný na začátku léčby, poté nasměrujte perorální antikoagulancia podle místních zvyklostí.

14. Musí být schopen dodržet plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
15. Negativní test SARS-CoV-2 do 7 dnů před randomizací. Rychlý test antigenu je také přijatelný. Pokud má pacient před randomizací pozitivní test na SARS-CoV-2, měl by být proveden další test, který by měl být negativní do 7 dnů před zahájením léčby.

16. Negativní HIV test před randomizací, s následující výjimkou:

    Pacienti s pozitivním HIV testem před randomizací jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě po dobu alespoň 4 týdnů, mají počet CD4 ≥ 200/µl, mají nedetekovatelnou virovou zátěž a neměli v anamnéze oportunní infekci připisovanou AIDS za posledních 12 měsíců.

17. Pro ženy ve fertilním věku (WOCBP) (viz bod 14.7): musí mít negativní výsledek těhotenského testu (vysoce citlivé sérum) při screeningu a do 7 dnů před zahájením studijní léčby a souhlasit s tím, že se během účasti ve studii zdrží kojení, a alespoň 28 dní po poslední dávce lenalidomidu (pokud je to relevantní), 3 měsíce po poslední dávce mosunetuzumabu a tocilizumabu (pokud je to relevantní), 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie (pokud je to relevantní), 12 měsíců po poslední dávce dávku rituximabu (pokud je to relevantní) a 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu (pokud je to relevantní).
18. Pro muže (viz část 14.7): Souhlas se zdržením se abstinence (zdržení se heterosexuálního styku) nebo používání kondomu a souhlas s nedarováním spermatu, jak je definováno níže: s partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnou partnerkou musí muži zůstat abstinent nebo používat kondom během léčebného období (včetně období přerušení léčby) a po dobu nejméně 28 dnů po poslední dávce lenalidomidu (pokud je to relevantní), 2 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud existuje), 6 měsíců po poslední dávce chemoterapií (pokud je to relevantní), 12 měsíců po poslední dávce rituximabu (pokud je to relevantní) a 3 měsíce po poslední dávce obinutuzumabu (pokud je to relevantní).
19. Pacient pokrytý jakýmkoli systémem sociálního zabezpečení (Francie).
20. Pacient, který rozumí a mluví jedním z úředních jazyků země, pokud místní předpisy nepovolují nezávislé překladatele.

Kritéria vyloučení:

1. Folikulární lymfom stupně 3b podle klasifikace WHO 201612 nebo folikulární velkobuněčný B-lymfom podle klasifikace WHO 202213.
2. Podezření na transformovaný lymfom nebo klinický důkaz transformovaného lymfomu při zařazení na základě hodnocení zkoušejícího (např. vysoká SUV u alespoň jedné léze, která nebyla bioptována, a v rozporu s SUV bioptované léze (alespoň dvojnásobek průměrné SUV), LDH > 2,5 x ULN, zejména v kontextu rychle progredujícího onemocnění atd. (Prosím kontaktujte sponzora a prodiskutujte jakékoli možné zahrnutí v hraničních případech nebo jakékoli pochybnosti)
3. Předchozí lokalizovaná radioterapie pro FL.
4. Předchozí anamnéza jiného lymfomu.
5. Nekontrolovaný symptomatický pleurální nebo serózní výpotek vyžadující urgentní léčbu do 48 hodin (vhodní jsou pacienti s kontrolovaným onemocněním po adekvátní pleurální/serózní drenáži a/nebo účinném pleurX™ nebo podobném systému).
6. Nekontrolovaná symptomatická ureterohydronefróza vedoucí k selhání ledvin (vhodní jsou pacienti s adekvátní léčbou, tj. ureterálním katétrem nebo dvojitým J stentem umožňujícím kontrolu selhání ledvin).
7. Symptomatická lymfomatózní epidurální léze (vhodní jsou pacienti, jejichž onemocnění je kontrolováno neurochirurgií nebo krátkodobou léčbou steroidy).
8. Použití jakékoli standardní nebo experimentální protirakovinné lékové terapie do 42 dnů od zahájení (1. den) studijní léčby.
9. Systémová imunosupresivní medikace (včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru) nebo kortikosteroidů > 1 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba kortikosteroidy < 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu, inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů k ​​léčbě ortostatické hypotenze je povolena. Jednorázová dávka dexamethasonu pro nevolnost nebo B symptomy je povolena.
10. Obdrželi živou oslabenou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo u kterých se předpokládá, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována během období studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
11. Velký chirurgický výkon (mimo chirurgické dokumentace FL) do 28 dnů před podpisem informovaného souhlasu.

12. Séropozitivní nebo aktivní virová infekce virem hepatitidy B (HBV):

    • HBsAg pozitivní
    • HBsAg negativní, anti-HBs pozitivní a/nebo anti-HBc pozitivní a detekovatelná virová DNA (vhodní jsou pacienti, kteří jsou HBsAg negativní, anti-HBs pozitivní a/nebo anti-HBc pozitivní, ale virová DNA negativní. Měli by být léčeni a v pravidelných intervalech provádět testování; Vhodné jsou pacienti, kteří jsou séropozitivní kvůli anamnéze vakcíny proti hepatitidě B (anti-HBs pozitivní).
13. Známý séropozitivní nebo aktivní infekční virus hepatitidy C (HCV) (vhodní jsou pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky s negativní virovou RNA).
14. Známá nebo suspektní přecitlivělost na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka (CHO) nebo na kteroukoli složku mosunetuzumab, anti-CD20 mAb, tocilizumab, lenalidomid, včetně mannitolu; nebo na kteroukoli z pomocných látek.
15. Transplantace solidních orgánů nebo alogenní transplantace kmenových buněk (SCT) v anamnéze.
16. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu.

17. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, mnohočetné skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida

    • Účastníci s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být způsobilí.
    • Do studie jsou způsobilí účastníci s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
    • Účastníci s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury související s onemocněním nebo autoimunitní hemolytické anémie mohou být způsobilí.
    • Účastníci se vzdálenou anamnézou nebo dobře kontrolovaným autoimunitním onemocněním s intervalem bez léčby od imunosupresivní léčby po dobu 12 měsíců mohou být vhodní po přezkoumání a diskuzi s primárním zkoušejícím.
18. Účastníci s jakoukoli aktivní infekcí, jako je známá aktivní bakteriální, virová (včetně SARS-CoV-2), plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek), známý nebo suspektní chronický aktivní virus Epstein-Barrové (EBV) ) infekce, jsou vyloučeny.

19. Důkazy o jakémkoli významném doprovodném onemocnění, které by mohlo ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretací výsledků, včetně, ale nejen:

    • významné kardiovaskulární onemocnění [např. srdeční onemocnění objektivní třídy C nebo D (srov. Třídy srdečního selhání | American Heart Association), infarkt myokardu během předchozích 6 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris)
    • závažné plicní onemocnění (jako je obstrukční plicní nemoc nebo bronchospasmus v anamnéze)
    • klinicky významné onemocnění jater v anamnéze, včetně virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy
    • současná nebo minulá anamnéza onemocnění centrálního nervového systému (CNS), jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění. Účastníci s anamnézou cévní mozkové příhody, kteří neprodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku za poslední 1 rok a nemají žádné reziduální neurologické deficity podle posouzení zkoušejícího, jsou povoleni. Účastníci s anamnézou epilepsie, kteří neměli v posledních 2 letech žádné záchvaty s antiepileptiky nebo bez nich, mohou být způsobilí.
20. Anamnéza potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
21. Známá nebo suspektní hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) v anamnéze.
22. Multiformní erytém v anamnéze, vyrážka stupně ≥3 nebo vyrážka s puchýři po předchozí léčbě imunomodulačními deriváty.
23. Anamnéza intersticiální plicní choroby (ILD), polékové pneumonitidy a autoimunitní pneumonitidy.

24. Aktivní malignita jiná než ta, která se léčí v tomto výzkumu. Předchozí anamnéza malignit, pokud pacient nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 3 let. Vhodné jsou však pacienti s následující anamnézou/souběžnými stavy:

    • Lokalizovaná nemelanomová rakovina kůže.
    • Karcinom in situ děložního čípku.
    • Karcinom prsu in situ.
    • Náhodný histologický nález rakoviny prostaty (T1a nebo T1b podle systému stagingu nádorových uzlin (TNM)) nebo rakoviny prostaty, která byla léčena s kurativním záměrem.
25. Přítomnost nebo anamnéza CNS nebo meningeálního postižení lymfomem.
26. Těhotné, plánující otěhotnět nebo kojící WOCBP.
27. Jakékoli významné zdravotní stavy, včetně přítomnosti laboratorních abnormalit nebo psychiatrického onemocnění, které pacienta vystavují nepřijatelnému riziku, pokud by se měl zúčastnit studie, a pravděpodobně narušují účast v této klinické studii (podle rozhodnutí zkoušejícího) nebo což mate schopnost interpretovat data ze studie.
28. Osoba zbavená svobody soudním nebo správním rozhodnutím.
29. Osoba hospitalizovaná bez souhlasu.
30. Dospělá osoba pod zákonnou ochranou.

Poznámka: Pokud bude 28. pro takové pacienty individuální přínos, bude muset být případ od případu informována etická komise.