Onderzoek naar mosunetuzumab plus lenalidomide vergeleken met anti-CD20-antilichaam + chemotherapie bij folliculair lymfoom FLIPI2-5 (MorningLyte)

Inclusiecriteria:

1. Patiënt met histologisch bewezen, eerder onbehandeld CD20+ folliculair lymfoom graad 1, 2 of 3a (waaronder de patiënt gevolgd gedurende maximaal 10 jaar na de initiële diagnose), zoals beoordeeld door de onderzoekers volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 201612, of klassiek folliculair lymfoom volgens de WHO-classificatie 202213. Diagnostisch weefsel moet beschikbaar zijn voor centrale pathologische beoordeling, verkennende eindpunten en gebruik van secundaire gegevens. (Patiënten met een absoluut lymfocytenaantal > 20 G/L moeten vóór screening/inclusie met de sponsor worden besproken).
2. FLIPI 2-5.
3. Alle Ann Arbor-fasen (inclusief fase I als FLIPI ≥ 2).

4. Moet behandeld worden zoals blijkt uit ten minste een van de volgende criteria:

   • Volumineuze ziekte gedefinieerd als:
   • een knoop- of extranodale massa/laesie > 7 cm in de grootste diameter, of,
   • betrokkenheid van ten minste 3 nodale of extranodale locaties (elk met een diameter groter dan > 3 cm)
   • Aanwezigheid van ten minste één van de volgende B-symptomen:
   • koorts (> 38°C) met onduidelijke etiologie
   • Nacht zweet
   • gewichtsverlies van meer dan 10% in de voorgaande 6 maanden
   • Symptomatische splenomegalie
   • Elk compressief syndroom (bijvoorbeeld, maar niet beperkt, toureteraal, orbitaal, gastro-intestinaal)
   • Een van de volgende cytopenieën als gevolg van lymfoom:
   • hemoglobine < 10 g/dl (6,25 mmol/l)
   • bloedplaatjes <100 x 109/l, of
   • absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,5 x 109/l
   • Pleurale of peritoneale sereuze effusie (ongeacht de celinhoud)
   • β2microglobuline > ULN of lactaatdehydrogenase (LDH) > ULN
5. Ten minste één tweedimensionaal meetbare laesie van de knooppunten, gedefinieerd als > 1,5 cm in de langste afmeting, of ten minste één tweedimensionaal meetbare laesie buiten de knooppunten, gedefinieerd als > 1,0 cm in de langste afmeting (en 18F-2-fluoro-2 -deoxy-D-glucose (FDG)-avid laesie).
6. Patiënt die een geïnformeerde toestemming heeft begrepen en vrijwillig heeft ondertekend en gedateerd voorafgaand aan eventuele studiespecifieke beoordelingen/procedures.
7. Moet ≥ 18 jaar zijn op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).
8. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tot 2.
9. Geschatte minimale levensverwachting van 3 maanden.

10. Adequate hematologische functie binnen 28 dagen voorafgaand aan het ondertekenen van geïnformeerde toestemming, waaronder:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1 x 109/l
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l, of ≥ 30 x 109/l bij beenmerginfiltratie of splenomegalie
    • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl (5 mmol/l), tenzij gerelateerd aan beenmerginfiltratie of splenomegalie. Transfusie is toegestaan ​​vóór aanvang van de behandeling (geen vereist venster)

11. Normale laboratoriumwaarden:

    • Gemeten of geschatte creatinineklaring ≥ 40 ml/min berekend volgens de institutionele standaardmethode (MDRD of Cockcroft-Gault)
    • aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN), behalve bij patiënten met gedocumenteerde lever- of pancreasbetrokkenheid door lymfoom ≤ 5 x ULN
    • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (of ≤ 3 x ULN voor patiënten met het Gilbert-syndroom), behalve bij patiënten met gedocumenteerde lever- of pancreasbetrokkenheid door lymfoom ≤ 3 x ULN
12. linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) binnen het normale bereik (d.w.z. > 50% zoals geëvalueerd door transthoracale echocardiografie of > 45% zoals geëvalueerd door isotopische methode (MUGA-scan)).

13. Patiënten moeten adequate profylaxe en/of therapie voor trombo-embolische voorvallen kunnen krijgen (aspirine, heparine met laag molecuulgewicht of directe orale anticoagulantia).

    Patiënten met een curatieve antistollingstherapie kunnen worden ingeschreven. Een patiënt met diepe veneuze trombose als gevolg van het compressiesyndroom komt in aanmerking als ten minste 1 week vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een curatieve antistollingstherapie is gestart: laagmoleculaire heparine mogelijk bij aanvang van de behandeling, daarna orale anticoagulantia volgens de lokale praktijk.

14. Moet zich kunnen houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
15. Negatieve SARS-CoV-2-test binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie. Een snelle antigeentest is ook acceptabel. Als een patiënt vóór randomisatie een positieve SARS-CoV-2-test heeft, moet er nog een test worden gedaan, die binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling negatief moet zijn.

16. Negatieve HIV-test vóór randomisatie, met de volgende uitzondering:

    Patiënten met een positieve HIV-test vóór randomisatie komen in aanmerking, op voorwaarde dat zij gedurende ten minste 4 weken stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling ≥ 200/μL hebben, een niet-detecteerbare virale last hebben en geen voorgeschiedenis hebben van opportunistische infecties die kunnen worden toegeschreven aan AIDS in de afgelopen 12 maanden.

17. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden (zie rubriek 14.7): moeten een negatief resultaat hebben op de zwangerschapstest (zeer gevoelig serum) bij screening en binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, en ermee instemmen zich te onthouden van borstvoeding tijdens deelname aan het onderzoek, en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis lenalidomide (indien van toepassing), 3 maanden na de laatste dosis mosunetuzumab en tocilizumab (indien van toepassing), 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie (indien van toepassing), 12 maanden na de laatste dosis dosis rituximab (indien van toepassing) en 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab (indien van toepassing).
18. Voor mannen (zie rubriek 14.7): Overeenkomst om zich te onthouden (zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en om geen sperma te doneren, zoals hieronder gedefinieerd: met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden of een zwangere vrouwelijke partner, moeten mannen onthouding of gebruik een condoom tijdens de behandelingsperiode (inclusief periodes van onderbreking van de behandeling) en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis lenalidomide (indien van toepassing), 2 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie (indien van toepassing), 12 maanden na de laatste dosis rituximab (indien van toepassing) en 3 maanden na de laatste dosis obinutuzumab (indien van toepassing).
19. Patiënt gedekt door een socialezekerheidsstelsel (Frankrijk).
20. Patiënt die een van de officiële talen van het land begrijpt en spreekt, tenzij de lokale regelgeving onafhankelijke vertalers toestaat.

Uitsluitingscriteria:

1. Folliculair lymfoom graad 3b volgens de WHO-classificatie 201612, of folliculair grootcellig B-cellymfoom volgens de WHO-classificatie 202213.
2. Vermoeden of klinisch bewijs van getransformeerd lymfoom bij inschrijving door beoordeling van de onderzoeker (bijv. hoge SUV in ten minste één laesie waar geen biopsie op is uitgevoerd, en niet in overeenstemming met SUV van gebiopteerde laesie (minstens het dubbele van de gemiddelde SUV), vooral LDH > 2,5 x ULN in een context van snel progressieve ziekten, enz. (Neem contact op met de sponsor om eventuele opname in grensgevallen of twijfel te bespreken)
3. Voorafgaande gelokaliseerde radiotherapie voor de FL.
4. Voorgeschiedenis van een ander lymfoom.
5. Ongecontroleerde symptomatische pleurale of sereuze effusie die dringende behandeling binnen 48 uur vereist (patiënten met een gecontroleerde ziekte na adequate pleurale/sereuze drainage en/of effectief pleurX™ of een soortgelijk systeem komen in aanmerking).
6. Ongecontroleerde symptomatische ureterohydronefrose resulterend in nierfalen (patiënten met adequate behandeling, d.w.z. ureterkatheter of dubbele J-stent waarmee nierfalen onder controle kan worden gebracht, komen in aanmerking).
7. Symptomatische lymfomateuze epidurale laesie (patiënten bij wie de ziekte onder controle wordt gebracht door neurochirurgie of een korte kuur met steroïden komen in aanmerking).
8. Gebruik van een standaard of experimentele medicamenteuze behandeling tegen kanker binnen 42 dagen na aanvang (dag 1) van de onderzoeksbehandeling.
9. Systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactormiddelen) of corticosteroïden > 1 mg/kg/dag prednison of equivalent binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met corticosteroïden < 20 mg/dag prednison of gelijkwaardig, inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden voor de behandeling van orthostatische hypotensie is toegestaan. Bij misselijkheid of B-symptomen is een enkele dosis dexamethason toegestaan.
10. Een levend, verzwakt vaccin heeft gekregen binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of bij wie verwacht wordt dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de onderzoeksperiode of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
11. Grote operatie (exclusief chirurgische documentatie van FL) binnen 28 dagen vóór ondertekening van geïnformeerde toestemming.

12. Seropositief voor of actieve virale infectie met Hepatitis B-virus (HBV):

    • HBsAg-positief
    • HBsAg-negatief, anti-HBs-positief en/of anti-HBc-positief en detecteerbaar viraal DNA (patiënten die HBsAg-negatief, anti-HBs-positief en/of anti-HBc-positief maar viraal DNA-negatief zijn, komen in aanmerking. Ze moeten met regelmatige tussenpozen worden behandeld en getest; Patiënten die seropositief zijn vanwege een voorgeschiedenis van het hepatitis B-vaccin (anti-HBs-positief) komen in aanmerking).
13. Bekend seropositief voor, of actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV) (patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen met een negatief viraal RNA komen in aanmerking).
14. Bekende of vermoedelijke overgevoeligheid voor biofarmaceutica geproduceerd in ovariumcellen (CHO) van de Chinese hamster of voor enig bestanddeel van de mosunetuzumab-, anti-CD20-mAb-, tocilizumab- of lenalidomide-formulering, inclusief mannitol; of voor één van de hulpstoffen.
15. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie of allogene stamceltransplantatie (SCT).
16. Actieve auto-immuunziekte die behandeling vereist.

17. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, meerdere sclerose, vasculitis of glomerulonefritis

    • Deelnemers met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen.
    • Deelnemers met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
    • Deelnemers met een voorgeschiedenis van ziektegerelateerde immuuntrombocytopenische purpura of auto-immuun hemolytische anemie kunnen in aanmerking komen.
    • Deelnemers met een voorgeschiedenis van of een goed gecontroleerde auto-immuunziekte, met een behandelingsvrij interval van immunosuppressieve therapie gedurende 12 maanden, kunnen in aanmerking komen na beoordeling en overleg met de hoofdonderzoeker.
18. Deelnemers met een actieve infectie, zoals een bekende actieve bacteriële, virale (inclusief SARS-CoV-2), schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (met uitzondering van schimmelinfecties van de nagelbedden), bekend of vermoed chronisch actief Epstein-Barr-virus (EBV) ) infectie, zijn uitgesloten.

19. Bewijs van een significante, bijkomende ziekte die de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten zou kunnen beïnvloeden, inclusief, maar niet beperkt tot:

    • significante hart- en vaatziekten [bijv. hartziekten van objectieve klasse C of D (vgl. Klassen van hartfalen | American Heart Association), myocardinfarct in de voorgaande 6 maanden, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris)
    • significante longziekte (zoals obstructieve longziekte of voorgeschiedenis van bronchospasme)
    • een klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, of cirrose
    • huidige of vroegere geschiedenis van ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals beroerte, epilepsie, vasculitis van het centrale zenuwstelsel of neurodegeneratieve ziekte. Deelnemers met een voorgeschiedenis van een beroerte die in het afgelopen jaar geen beroerte of TIA hebben gehad en geen resterende neurologische stoornissen hebben, zoals beoordeeld door de onderzoeker, zijn toegestaan. Deelnemers met een voorgeschiedenis van epilepsie die de afgelopen twee jaar geen aanvallen hebben gehad, met of zonder anti-epileptica, kunnen in aanmerking komen.
20. Voorgeschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
21. Bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH).
22. Voorgeschiedenis van erythema multiforme, huiduitslag graad ≥3 of huiduitslag met blaarvorming na eerdere behandeling met immunomodulerende derivaten.
23. Geschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis en auto-immuunpneumonitis.

24. Actieve maligniteit anders dan degene die in dit onderzoek is behandeld. Voorgeschiedenis van maligniteiten, tenzij de patiënt ≥ 3 jaar vrij van de ziekte is. Patiënten met de volgende voorgeschiedenis/gelijktijdige aandoeningen komen echter in aanmerking:

    • Gelokaliseerde niet-melanome huidkanker.
    • Carcinoom in situ van de baarmoederhals.
    • Carcinoom in situ van de borst.
    • Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b volgens het Tumor Node Metastase (TNM) stadiëringssysteem) of prostaatkanker die curatief is behandeld.
25. Aanwezigheid of geschiedenis van CZS- of meningeale betrokkenheid door lymfoom.
26. Zwanger, van plan zwanger te worden of borstvoeding gevende WOCBP.
27. Elke significante medische aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen of psychiatrische aandoeningen waardoor de patiënt een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen, en die waarschijnlijk de deelname aan dit klinische onderzoek zullen verstoren (volgens de beslissing van de onderzoeker) of wat het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren verwart.
28. Persoon die door een rechterlijke of administratieve beslissing van zijn/haar vrijheid is beroofd.
29. Persoon die zonder toestemming in het ziekenhuis is opgenomen.
30. Volwassen persoon onder wettelijke bescherming.

Nota bene: voor 28. geldt dat als er sprake is van een individueel voordeel voor dergelijke patiënten, een Ethische Commissie geval per geval op de hoogte moet worden gebracht.