Badanie Mosunetuzumabu z lenalidomidem w porównaniu z przeciwciałami anty-CD20 + chemioterapią w leczeniu chłoniaka grudkowego FLIPI2-5 (MorningLyte)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent z potwierdzonym histologicznie, wcześniej nieleczonym chłoniakiem grudkowym CD20+ stopnia 1, 2 lub 3a (w tym pacjent obserwowany przez okres do 10 lat od wstępnej diagnozy) zgodnie z oceną badaczy zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r. 12 lub klasyczny chłoniak grudkowy zgodnie z klasyfikacją WHO 202213. Tkanka diagnostyczna musi być dostępna do centralnego przeglądu patologicznego, eksploracyjnych punktów końcowych i wykorzystania danych wtórnych. (Pacjenci z bezwzględną liczbą limfocytów > 20 G/L muszą zostać omówieni ze Sponsorem przed badaniem przesiewowym/włączeniem).
2. FLIPI 2-5.
3. Wszystkie etapy Ann Arbor (w tym etap I, jeśli FLIPI ≥ 2).

4. Musi wymagać leczenia, o czym świadczy co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   • Choroba masywna zdefiniowana jako:
   • masa/zmiana węzłowa lub pozawęzłowa o największej średnicy > 7 cm lub,
   • zajęcie co najmniej 3 miejsc węzłowych lub pozawęzłowych (każdy o średnicy większej niż > 3 cm)
   • Obecność co najmniej jednego z następujących objawów B:
   • gorączka (> 38°C) o niejasnej etiologii
   • nocne poty
   • utrata masy ciała większa niż 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   • Objawowa splenomegalia
   • Jakikolwiek zespół uciskowy (na przykład, ale nie wyłącznie, moczowodowy, oczodołowy, żołądkowo-jelitowy)
   • Dowolna z następujących cytopenii spowodowanych chłoniakiem:
   • hemoglobina < 10g/dl (6,25 mmol/l)
   • płytki krwi <100 x 109/l, lub
   • bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,5 x 109/l
   • Wysięk surowiczy w opłucnej lub otrzewnej (niezależnie od zawartości komórek)
   • β2mikroglobulina > GGN lub dehydrogenaza mleczanowa (LDH) > GGN
5. Co najmniej jedna mierzalna dwuwymiarowo zmiana węzłowa, określona jako > 1,5 cm w jej najdłuższym wymiarze lub co najmniej jedna mierzalna dwuwymiarowo zmiana węzłowa dodatkowa, określona jako > 1,0 cm w jej najdłuższym wymiarze (oraz 18F-2-fluoro-2 uszkodzenie deoksy-D-glukozy (FDG)).
6. Pacjent, który zrozumiał i dobrowolnie podpisał i opatrzył datą świadomą zgodę przed jakąkolwiek oceną/procedurą dotyczącą konkretnego badania.
7. W momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF) należy mieć ukończone ≥ 18 lat.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
9. Szacunkowa minimalna długość życia 3 miesiące.

10. Odpowiednia funkcja hematologiczna w ciągu 28 dni przed podpisaniem świadomej zgody, w tym:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1 x 109/l
    • Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l lub ≥ 30 x 109/l w przypadku nacieku szpiku kostnego lub powiększenia śledziony
    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (5 mmol/l), chyba że jest związana z naciekiem szpiku kostnego lub powiększeniem śledziony. Transfuzja jest dozwolona przed rozpoczęciem leczenia (nie jest wymagane okienko)

11. Normalne wartości laboratoryjne:

    • Zmierzony lub oszacowany klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min obliczony standardową metodą instytucjonalną (MDRD lub Cockcroft-Gault)
    • aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby lub trzustki przez chłoniaka ≤ 5 x GGN
    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (lub ≤ 3 x GGN w przypadku pacjentów z zespołem Gilberta), z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby lub trzustki przez chłoniaka ≤ 3 x GGN
12. frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) w granicach normy (tj. > 50% w ocenie za pomocą echokardiografii przezklatkowej lub > 45% w ocenie metodą izotopową (skan MUGA)).

13. Pacjenci powinni mieć możliwość otrzymania odpowiedniej profilaktyki i/lub leczenia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (aspiryna, heparyna drobnocząsteczkowa lub bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe).

    Do badania można włączyć pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo. Pacjent z zakrzepicą żył głębokich na skutek zespołu uciskowego kwalifikuje się, jeśli co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia rozpoczęło się lecznicze leczenie przeciwzakrzepowe: na początku leczenia możliwa jest heparyna drobnocząsteczkowa, następnie bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe zgodnie z lokalną praktyką.

14. Musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
15. Ujemny wynik testu SARS-CoV-2 w ciągu 7 dni przed randomizacją. Dopuszczalny jest również szybki test antygenowy. Jeżeli przed randomizacją pacjent ma dodatni wynik testu na SARS-CoV-2, należy wykonać kolejny test, który powinien dać wynik negatywny w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.

16. Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV przed randomizacją, z następującym wyjątkiem:

    Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV przed randomizacją kwalifikują się pod warunkiem, że ich leczenie przeciwretrowirusowe jest stabilne przez co najmniej 4 tygodnie, liczba CD4 ≥ 200/µl, niewykrywalne miano wirusa i nie przebyli w przeszłości infekcji oportunistycznych związanych z AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

17. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP) (patrz punkt 14.7): muszą uzyskać negatywny wynik testu ciążowego (wysoce czuła surowica) podczas badania przesiewowego i w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem oraz wyrazić zgodę na powstrzymanie się od karmienia piersią w trakcie udziału w badaniu, i przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce lenalidomidu (jeśli dotyczy), 3 miesiące po ostatniej dawce mosunetuzumabu i tocilizumabu (jeśli dotyczy), 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii (jeśli dotyczy), 12 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii dawkę rytuksymabu (jeśli dotyczy) i 18 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu (jeśli dotyczy).
18. W przypadku mężczyzn (patrz sekcja 14.7): Zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia zgodnie z definicją poniżej: w przypadku partnerki w wieku rozrodczym lub partnerki w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy przez cały okres leczenia (w tym okresy przerwy w leczeniu) i przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu (jeśli dotyczy), 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tocilizumabu (jeśli dotyczy), 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii (jeśli dotyczy), 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu (jeśli dotyczy) i 3 miesiące po ostatniej dawce obinutuzumabu (jeśli dotyczy).
19. Pacjent objęty dowolnym systemem zabezpieczenia społecznego (Francja).
20. Pacjent, który rozumie i mówi w jednym z urzędowych języków kraju, chyba że lokalne przepisy zezwalają na niezależnych tłumaczy.

Kryteria wyłączenia:

1. Chłoniak grudkowy stopnia 3b według klasyfikacji WHO 201612 lub chłoniak grudkowy z dużych komórek B według klasyfikacji WHO 202213.
2. Podejrzenie lub kliniczne dowody na obecność chłoniaka transformującego w chwili włączenia na podstawie oceny badacza (np. wysoki SUV w co najmniej jednej zmianie, która nie została poddana biopsji i niezgodny z SUV zmiany poddanej biopsji (co najmniej dwukrotnie większy niż średni SUV), szczególnie LDH > 2,5 x GGN w kontekście szybko postępującej choroby itp. (Prosimy skontaktować się ze Sponsorem w celu omówienia ewentualnego włączenia w przypadkach granicznych lub jakichkolwiek wątpliwości)
3. Wcześniejsza miejscowa radioterapia FL.
4. Wcześniejsza historia innego chłoniaka.
5. Niekontrolowany objawowy wysięk opłucnowy lub surowiczy wymagający pilnego leczenia w ciągu 48 godzin (kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną chorobą po odpowiednim drenażu opłucnej/surowicy i/lub skutecznym systemie pleurX™ lub podobnym).
6. Niekontrolowane objawowe wodonercze moczowodu skutkujące niewydolnością nerek (kwalifikują się pacjenci z odpowiednim leczeniem, tj. cewnikiem do moczowodu lub podwójnym stentem J umożliwiającym kontrolę niewydolności nerek).
7. Objawowa chłoniakowa zmiana nadtwardówkowa (kwalifikują się pacjenci, których choroba jest kontrolowana za pomocą neurochirurgii lub krótkiego leczenia steroidami).
8. Stosowanie dowolnej standardowej lub eksperymentalnej terapii lekami przeciwnowotworowymi w ciągu 42 dni od rozpoczęcia (dzień 1) badanego leczenia.
9. Ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne (w tym między innymi cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i leki przeciwnowotworowe) lub kortykosteroid w dawce > 1 mg/kg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dopuszczalne jest ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami w dawce < 20 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika, wziewne kortykosteroidy i mineralokortykoidy w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego. Dozwolona jest pojedyncza dawka deksametazonu w przypadku nudności lub objawów B.
10. Otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub u których przewiduje się, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana w okresie badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
11. Poważna operacja (z wyłączeniem dokumentacji chirurgicznej FL) w ciągu 28 dni przed podpisaniem świadomej zgody.

12. Seropozytywny lub aktywne zakażenie wirusowe wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV):

    • HBsAg dodatni
    • HBsAg ujemny, anty-HBs dodatni i/lub anty-HBc dodatni i wykrywalny wirusowy DNA (kwalifikują się pacjenci, którzy mają wynik HBsAg ujemny, anty-HBs dodatni i/lub anty-HBc dodatni, ale wirusowy DNA ujemny). Powinni być leczeni i wykonywać badania w regularnych odstępach czasu; Kwalifikują się pacjenci, którzy są seropozytywni w związku z przebytym szczepieniem przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (dodatni anty-HBs).
13. Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), o którym wiadomo, że jest seropozytywny lub ma aktywne zakażenie (kwalifikują się pacjenci, którzy mają dodatni wynik badania na obecność przeciwciał HCV z ujemnym wirusowym RNA).
14. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na leki biofarmaceutyczne wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) lub którykolwiek składnik mosunetuzumabu, mAb anty-CD20, tocilizumabu, preparatu lenalidomidu, w tym mannitolu; lub do którejkolwiek substancji pomocniczej.
15. Historia przeszczepiania narządów litych lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT).
16. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia.

17. Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek

    • Do badania mogą kwalifikować się uczestnicy z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
    • Do badania kwalifikują się uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
    • Do udziału w badaniu mogą kwalifikować się uczestnicy, u których w przeszłości występowała immunologiczna plamica małopłytkowa lub autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna.
    • Uczestnicy z odległą historią choroby autoimmunologicznej lub dobrze kontrolowaną chorobą autoimmunologiczną, z 12-miesięczną przerwą wolną od leczenia w leczeniu immunosupresyjnym, mogą kwalifikować się po ocenie i dyskusji z głównym badaczem.
18. Uczestnicy z jakąkolwiek aktywną infekcją, taką jak znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa (w tym SARS-CoV-2), grzybicza, mykobakteryjna, pasożytnicza lub inna (z wyjątkiem infekcji grzybiczych łożyska paznokcia), znana lub podejrzewana przewlekle aktywny wirus Epsteina-Barra (EBV) ) zakażenie, są wykluczone.

19. Dowody na jakąkolwiek istotną, współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na przestrzeganie protokołu lub interpretację wyników, w tym między innymi:

    • istotna choroba układu krążenia [np. obiektywna choroba serca klasy C lub D (por. Klasy niewydolności serca | American Heart Association), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa)
    • istotna choroba płuc (taka jak obturacyjna choroba płuc lub skurcz oskrzeli w wywiadzie)
    • klinicznie istotna choroba wątroby w wywiadzie, w tym wirusowe lub inne zapalenie wątroby, bądź marskość wątroby
    • obecne lub przeszłe choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takie jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna. Do udziału w badaniu dopuszczeni są uczestnicy po udarze w wywiadzie, którzy nie doświadczyli udaru ani przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatniego roku i nie mają resztkowych deficytów neurologicznych według oceny badacza. Kwalifikują się uczestnicy z padaczką w wywiadzie, którzy nie mieli napadów w ciągu ostatnich 2 lat, stosując leki przeciwpadaczkowe lub bez nich.
20. Historia potwierdzonej postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).
21. Znana lub podejrzewana historia limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH).
22. Rumień wielopostaciowy w wywiadzie, wysypka stopnia ≥3. lub wysypka pęcherzowa po wcześniejszym leczeniu pochodnymi immunomodulującymi.
23. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), polekowe zapalenie płuc i autoimmunologiczne zapalenie płuc w wywiadzie.

24. Aktywny nowotwór złośliwy inny niż leczony w tym badaniu. Choroby nowotworowe w wywiadzie, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 3 lata. Jednakże kwalifikują się pacjenci z następującymi schorzeniami w wywiadzie/współistniejącymi:

    • Zlokalizowany rak skóry niebędący czerniakiem.
    • Rak in situ szyjki macicy.
    • Rak in situ piersi.
    • Przypadkowe histologiczne wykrycie raka prostaty (T1a lub T1b zgodnie z systemem klasyfikacji przerzutów do węzłów chłonnych (TNM)) lub raka prostaty, który był leczony w celach leczniczych.
25. Obecność lub historia zajęcia OUN lub opon mózgowo-rdzeniowych przez chłoniaka.
26. Ciąża, planowanie ciąży lub karmienie piersią WOCBP.
27. Wszelkie istotne schorzenia, w tym obecność nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, które narażają pacjenta na niedopuszczalne ryzyko, gdyby miał wziąć udział w badaniu i które mogą zakłócać udział w tym badaniu klinicznym (zgodnie z decyzją badacza) lub co utrudnia możliwość interpretacji danych z badania.
28. Osoba pozbawiona wolności decyzją sądową lub administracyjną.
29. Osoba hospitalizowana bez zgody.
30. Osoba dorosła objęta ochroną prawną.

Nota bene: w przypadku 28., jeżeli dla takich pacjentów istnieje indywidualna korzyść, Komisja ds. Etyki będzie musiała zostać poinformowana w każdym przypadku.