GSK2336805 与聚乙二醇干扰素和利巴韦林在慢性丙型肝炎受试者中的安全性、抗病毒活性和药代动力学
2017年11月8日 更新者：GlaxoSmithKline
评估 GSK2336805 联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林在丙型肝炎病毒基因型 1 或 4 的初治慢性丙型肝炎受试者中的安全性、有效性和药代动力学 (PK) 的双盲、随机、安慰剂对照研究
GSK2336805 是一种丙型肝炎病毒 (HCV) NS5A 抑制剂，正在开发用于治疗慢性丙型肝炎 (CHC)。
本研究将评估 GSK2336805 单独使用以及与聚乙二醇干扰素 α 2a 和利巴韦林联合使用对慢性丙型肝炎 (CHC) 患者的安全性、抗病毒活性和药代动力学。
研究概览
详细说明
HCV 感染是全球主要的公共卫生问题，也是导致慢性肝病的主要原因。
与目前可用的疗法相比，需要更好耐受并提供更大机会实现持续病毒清除的新药物。
GSK2336805 是一种 HCV NS5A 抑制剂，正在开发用于治疗 CHC 患者。
这项 II 期、双盲、随机、安慰剂对照研究将评估 GSK2336805 单独以及与聚乙二醇干扰素 α 2a 和利巴韦林联合用于 CHC 受试者的安全性、抗病毒活性和药代动力学。
受试者将以 2:1 的比例随机分配至 GSK2336805 或匹配的安慰剂组，并将根据 IL28B 状态和 HCV 病毒基因型（基因型 1 或 4）进行分层。
该研究由 2 个部分组成。
在第 1 部分中，GSK2336805 或匹配的安慰剂将作为单剂量单一疗法（第 1 天）给予。
在第 2 部分中，GSK2336805 或匹配的安慰剂将与聚乙二醇干扰素 alfa-2a 和利巴韦林共同给药，治疗持续 4 周（第 2 至 28 天）。
第 2 部分完成后，将停用 GSK2336805/匹配的安慰剂，并向受试者提供持续的标准护理抗 HCV 治疗。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
16
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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San Juan、波多黎各、00927
- GSK Investigational Site
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California
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Anaheim、California、美国、92801
- GSK Investigational Site
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Chula Vista、California、美国、91911
- GSK Investigational Site
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Coronado、California、美国、92118
- GSK Investigational Site
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La Mesa、California、美国、91942
- GSK Investigational Site
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Oceanside、California、美国、92056
- GSK Investigational Site
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Florida
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Miramar、Florida、美国、33025
- GSK Investigational Site
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Nevada
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Las Vegas、Nevada、美国、89109
- GSK Investigational Site
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Oklahoma
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Tulsa、Oklahoma、美国、74104
- GSK Investigational Site
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Texas
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Houston、Texas、美国、77004
- GSK Investigational Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 70年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
关键纳入标准：
- 记录在案的慢性基因型 1 或基因型 4 HCV 感染
- 未接受过所有 HCV 抗病毒治疗
- 同意 IL28B 基因分型
- 体重指数 >18 kg/m2 但不超过 36 kg/m2
- 在第 1 天就诊前 3 年（36 个日历月）内获得的肝活检，纤维化分类为非肝硬化。 如果没有最近（<36 个月）的肝活检，则必须在基线（第 1 天）之前进行符合研究条件的活检
- 所有有生育能力的男性和女性在治疗期间和治疗结束后的 24 周内必须使用两种有效的避孕方法
- 根据病史、身体检查、心电图结果和筛选时进行的临床实验室测量确定的其他方面的健康状况
关键排除标准：
- 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或抗人类免疫缺陷病毒抗体筛查呈阳性
- 任何其他有临床意义的慢性肝病史
- 腹水、静脉曲张出血、肝性脑病或与失代偿性肝病一致的病史
- 筛选时尿液筛查药物滥用测试的阳性结果（除非用作医疗，例如，有处方）
- 研究开始后 6 个月内有酒精/药物滥用或依赖史（除非参加受控康复计划）
- 筛查 ECG 校正后的 QT 间期值大于 450 ms 和/或具有临床意义的 ECG 结果
- 尖端扭转型室性心动过速的个人史或家族史
- 孕妇或哺乳期妇女
- 有怀孕女性伴侣的男性
- 方案中指定的异常血液学和生化参数
- 具有现有功能移植物的主要器官移植史
- 甲状腺功能障碍未得到充分控制
- 在过去 5 年中有自杀未遂史或因抑郁症住院和/或任何当前（6 个月内）严重或控制不佳的精神疾病的受试者
- 免疫系统疾病的历史或当前证据；肺部、心脏或肺部疾病；癫痫症;研究者认为使受试者不适合研究的癌症或恶性肿瘤病史
- 在首次给药前 3 个月内参与过试验性药物、生物制品或器械的临床研究
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：GSK2336805
研究第 1 部分
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活性研究药物
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安慰剂比较：安慰剂
研究第 1 部分
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研究药物的安慰剂
其他名称：
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实验性的：GSK2336805 + 聚乙二醇化干扰素 alfa-2a + 利巴韦林
研究第 2 部分
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活性研究药物
药物标准
其他名称：
药物标准
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有源比较器：安慰剂 + 聚乙二醇化干扰素 alfa-2a + 利巴韦林
研究第 2 部分
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研究药物的安慰剂
其他名称：
药物标准
其他名称：
药物标准
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 28 天达到快速病毒学应答 (RVR) 的参与者人数，名义分析
大体时间：第28天
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RVR 定义为治疗 4 周后（第 28 天）低于丙型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 检测下限 (LOD) <18 国际单位/毫升 (IU/mL) 的参与者比例.
在第 28 天达到 RVR 的参与者被认为是治疗反应者。
在第 28 天时 HCV RNA 值缺失或在第 28 天之前中断的参与者被视为治疗失败。
达到 RVR 的 HCV 基因型 1 参与者的比例是显示 GSK2336805 在基因型 1 参与者中优于安慰剂的主要兴趣比较。
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第28天
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第 28 天达到 RVR 的参与者人数（主要和支持性分析）
大体时间：第28天
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RVR 定义为治疗 4 周（第 28 天）后 HCV RNA 的参与者 LOD <18 IU/mL 的比例。
在第 28 天达到 RVR 的参与者被认为是治疗反应者。
在第 28 天时 HCV RNA 值缺失或在第 28 天之前中断的参与者被视为治疗失败。
达到 RVR 的 HCV 基因型 1 参与者的比例是显示 GSK2336805 在基因型 1 参与者中优于安慰剂的主要兴趣比较。
主要分析和支持分析不同于名义分析，因为支持分析是在第 28 ± 2 天（2 天访问窗口）评估的，而名义分析是在第 28 天评估的。
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第28天
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具有 HCV 基因型 1 的参与者在第 28 天达到 RVR 的概率，标称分析
大体时间：第28天
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兴趣的主要比较是使用贝叶斯概率模型进行的。
报告了通过标称分析实现检测不到的 HCV RNA 分布的概率。
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第28天
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具有 HCV 基因型 1 的参与者在第 28 天达到 RVR 的概率，主要和支持性分析
大体时间：第28天
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兴趣的主要比较是使用贝叶斯概率模型进行的。
报告了实现不可检测的 HCV RNA 分布分析的概率。
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第28天
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具有病毒学反应的 HCV 基因型 1 的参与者人数
大体时间：第 7、14 和 21 天
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在筛选访问时收集用于确定 HCV 基因型的血清。
基因型由 VERSANT HCV 基因型 2.0 测定 (LiPA) 确定。
报告了 HCV 基因型 1 的参与者人数。
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第 7、14 和 21 天
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在 Log 10 量表上单剂量 GSK2336805 后 24 小时 (h) 内 HCV 病毒载量相对于基线的变化
大体时间：第 1 天（基线 [给药前]、第 1、2、4、6、8 和 24 小时）
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在第 1 部分（第 1 天）的第一次给药之前和之后的 1、2、4、6、8 和 24 小时收集用于测定 HCV RNA 水平的血样。
中央实验室使用 COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV 测试分析了 HCV 病毒载量的测量。
基线定义为研究药物首次给药时或之前的最后一次非缺失评估。
相对于基线的变化计算为基线后指定时间点的值减去基线值。
报告为 <43 的病毒 RNA 水平是检测不到的水平。
如果 HCV RNA (IU/ML) 的结果 <43，则使用 42 计算相对于基线的变化，并使用 log (42) 计算对数刻度上相对于基线的变化。
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第 1 天（基线 [给药前]、第 1、2、4、6、8 和 24 小时）
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治疗期间出现任何不良事件 (AE) 和任何严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：直到第 28 天
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AE 被定义为参与者在时间上与使用医药产品相关的任何不良医疗事件，无论是否被认为与医药产品相关。
SAE 包括导致死亡的 AE、危及生命的 AE、住院治疗或现有住院治疗的延长、持续或严重的无行为能力或严重破坏执行正常功能的能力，或先天性异常/出生缺陷。
可能不会导致死亡、危及生命或需要住院治疗的重要医疗事件可能被认为是严重的，根据适当的医学判断，它们可能危及参与者并且可能需要医疗或手术干预以防止下列结果之一这个定义。
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直到第 28 天
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第 2 天和第 28 天 QTcF 间隔相对于基线的变化
大体时间：基线（第 1 天，给药前）、第 2 天和第 28 天
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获得单个 12 导联心电图 (ECG)。
具有潜在临床重要性的标准 ECG 标准是 1) 绝对 QTc 间期，> 450 毫秒 (msec)，2) 绝对 PR 间期，<110 毫秒，3) 绝对 QRS 间期，< 75 毫秒和 4) QTc 从基线增加 > 60 毫秒。
使用 Frederica 校正公式计算 QTc 间隔：QTcF = QT / (RR)^1/3。
相对于基线的变化是通过从基线访问后的值中减去基线评估值来计算的。
基线定义为研究药物首次给药时或之前的最后一次非缺失评估。
报告了第 2 天和第 28 天 QTc 间隔相对于基线的变化。
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基线（第 1 天，给药前）、第 2 天和第 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 1 天到第 28 天从基线转移到最差后基线毒性等级血液学参数的参与者人数
大体时间：基线（第 1 天）至第 28 天
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实验室异常根据艾滋病（DAIDS）1.0版修改版分级。
从第 1 天到第 28 天，显示了从基线到最差基线后毒性等级（如适用）的转变。
毒性等级为， 1 级：轻度（对日常社交和功能活动没有干扰或干扰很小）； 2 级：中度（大于对日常社交和功能活动的最小干扰）； 3 级：严重（无法进行日常社交和功能活动）； 4 级：可能危及生命（无法执行基本的自我护理功能或需要医疗或手术干预以防止永久性损伤、持续性残疾或死亡）。
血液学参数是红细胞、血红蛋白、血细胞比容、血小板白细胞计数和白细胞分类计数、平均红细胞体积、凝血酶原时间和国际标准化比值。
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基线（第 1 天）至第 28 天
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第 1 天至第 28 天血清化学参数从基线变化到最差基线后毒性等级的参与者人数
大体时间：基线（第 1 天）和第 28 天
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根据修改后的 DAIDS 1.0 版对异常进行分级。
从第 1 天到第 28 天显示了从基线到最差基线后毒性等级的转变。
毒性等级为， 1 级：轻度（对日常社交和功能活动没有干扰或干扰很小）； 2 级：中度（大于对日常社交和功能活动的最小干扰）； 3 级：严重（无法进行日常社交和功能活动）； 4 级：可能危及生命（无法执行基本的自我护理功能或需要医疗或手术干预以防止永久性损伤、持续性残疾或死亡）。
临床化学参数是碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血尿素氮、肌酸磷酸激酶、总二氧化碳、氯化物、肌酐、葡萄糖、钠、磷酸盐、钾、总白蛋白、总胆红素和直接胆红素。
仅报告毒性等级发生变化的参与者。
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基线（第 1 天）和第 28 天
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尿液分析参数从基线正常变为异常的参与者人数
大体时间：第 14、28 天，随访（第 42 天）
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分析的尿液分析参数是白细胞酯酶、胆红素、潜血、葡萄糖、酮、亚硝酸盐、pH、比重和试纸评估。
仅总结了至少报告了一个具有潜在临床重要性的值的那些参数。
报告了在指定就诊时具有潜在临床重要尿液分析结果的参与者人数。
未报告未观察到异常值的访问。
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第 14、28 天，随访（第 42 天）
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具有潜在临床关注的生命体征的参与者人数
大体时间：长达 42 天
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生命体征参数的潜在临床重要性范围（低和高）为收缩压（<85 和 >160 毫米汞柱 [mmHg]）、舒张压（<45 和 >100 mmHg）和心率（<每分钟 40 次和 >110 次）。
仅总结了至少报告了一个具有潜在临床重要性的值的那些参数。
报告了在任何访视中发现潜在临床重要生命参数的参与者人数。
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长达 42 天
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基线（第 1 天）、第 2 天和第 28 天的平均血清 HCV RNA 水平
大体时间：基线（第 1 天，给药前）、第 2 天（24 小时，给药后）和第 28 天
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用于测定 HCV RNA 水平的血样采集自筛查、第 1 部分（第 1 天）首次给药前和首次给药后 1、2、4、6 和 8 小时，第 2 部分第 2 天（给药后 24 小时）第 1 天剂量）、第 7、14、21 和 28 天，以及第 42 天的治疗后随访。
所有病毒载量样本，除了在筛选访问期间采集的样本外，一式两份。
将记录每个样品采集的实际时间和日期。
中央实验室使用 COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV 测试分析了 HCV 病毒载量的测量。
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基线（第 1 天，给药前）、第 2 天（24 小时，给药后）和第 28 天
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第 2 天和第 28 天血清 HCV RNA 水平相对于基线的平均变化
大体时间：基线（第 1 天，给药前）和第 2 天（24 小时，给药后），第 28 天
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用于测定 HCV RNA 水平的血样采集自筛查、第 1 部分（第 1 天）首次给药前和首次给药后 1、2、4、6 和 8 小时，第 2 部分第 2 天（给药后 24 小时）第 1 天剂量）、第 7、14、21 和 28 天，以及第 42 天的治疗后随访。
所有病毒载量样本，除了在筛选访问期间采集的样本外，一式两份。
将记录每个样品采集的实际时间和日期。
中央实验室使用 COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV 测试分析了 HCV 病毒载量的测量。
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基线（第 1 天，给药前）和第 2 天（24 小时，给药后），第 28 天
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血清丙氨酸氨基转移酶水平相对于基线的变化
大体时间：基线（第 1 天，给药前）、第 7、14、21、28 和 42 天
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在基线（第 1 天，给药前）、第 7、14、21、28 和 42 天收集血样，用于测定血清丙氨酸转氨酶水平。
基线定义为研究药物首次给药时或之前的最后一次非缺失评估。
相对于基线的变化计算为基线后指定时间点的值减去基线值。
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基线（第 1 天，给药前）、第 7、14、21、28 和 42 天
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第 7、14、21、28 和 42 天基线时的中位血清丙氨酸氨基转移酶
大体时间：基线（第 1 天，给药前）、第 7、14、21、28 和 42 天
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在基线（第 1 天，给药前）、第 7、14、21、28 和 42 天收集血样，用于测定血清丙氨酸转氨酶水平。
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基线（第 1 天，给药前）、第 7、14、21、28 和 42 天
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GSK2336805 在第 1 天的浓度-时间曲线下的平均面积 (AUC[0-24])，AUC 从时间 0 外推到无穷大 (AUC[0-inf])
大体时间：0.0（给药前）和给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时（第 2 天早上）
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AUC 值是使用线性向上、对数向下梯形法则确定的。
个体血浆浓度和实际时间数据用于通过非房室 PK 分析在第 1 天推导 GSK2336805 的 PK 参数。
对于 PK 参数的计算，在第一个可测量浓度之前低于定量限 (BLQ) 的所有血浆浓度均设为零。
在最后一个可量化浓度之后出现在配置文件末尾的 BLQ 值被设置为缺失。
在 PK 参数的所有计算中都使用了实际采样时间，而不是预定的采样时间。
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0.0（给药前）和给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时（第 2 天早上）
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GSK2336805 的最大血浆浓度 (Tmax) 的中位时间和第 1 天第一次观察可量化浓度 (Tlag) 之前的滞后时间
大体时间：0.0（给药前）和给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时（第 2 天早上）
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个体血浆浓度和实际时间数据用于通过非房室 PK 分析在第 1 天推导 GSK2336805 的 PK 参数。
为了计算 PK 参数，所有在第一个可测量浓度之前为 BLQ 的血浆浓度都设置为零。
在最后一个可量化浓度之后出现在配置文件末尾的 BLQ 值被设置为缺失。
PK 参数的所有计算都使用了实际采样时间，而不是预定的采样时间
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0.0（给药前）和给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时（第 2 天早上）
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GSK2336805 的平均最大血浆浓度 (Cmax) 和第 1 天 24 小时的浓度 (C24)
大体时间：0.0（给药前）和给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时（第 1 天早上）
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个体血浆浓度和实际时间数据用于通过非隔室 PK 分析在第 1 天推导 GSK2336805 的 PK 参数。
为了计算 PK 参数，所有在第一个可测量浓度之前为 BLQ 的血浆浓度都设置为零。
在最后一个可量化浓度之后出现在配置文件末尾的 BLQ 值被设置为缺失。
在 PK 参数的所有计算中都使用了实际采样时间，而不是预定的采样时间。
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0.0（给药前）和给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时（第 1 天早上）
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GSK2336805 的平均表观清除率 (CL/F)
大体时间：0.0（给药前）和给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时（第 1 天早上）
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个体血浆浓度和实际时间数据用于通过非房室 PK 分析在第 1 天推导 GSK2336805 的 PK 参数。
为了计算 PK 参数，所有在第一个可测量浓度之前为 BLQ 的血浆浓度都设置为零。
在最后一个可量化浓度之后出现在配置文件末尾的 BLQ 值被设置为缺失。
PK 参数的所有计算都使用了实际采样时间，而不是预定的采样时间
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0.0（给药前）和给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时（第 1 天早上）
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GSK2336805 在第 7、14、21 和 28 天的平均给药前浓度和给药后 2 至 4 小时的浓度
大体时间：在第 7、14、21 和 28 天，0（给药前）、0 至 2 小时、> 2 小时至 4 小时、> 4 小时至 6 小时，或 > 6 小时至 10 小时
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个体血浆浓度和实际时间数据用于通过非房室 PK 分析在第 1 天推导 GSK2336805 的 PK 参数。
为了计算 PK 参数，所有在第一个可测量浓度之前为 BLQ 的血浆浓度都设置为零。
在最后一个可量化浓度之后出现在配置文件末尾的 BLQ 值被设置为缺失。
在 PK 参数的所有计算中都使用了实际采样时间，而不是预定的采样时间。
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在第 7、14、21 和 28 天，0（给药前）、0 至 2 小时、> 2 小时至 4 小时、> 4 小时至 6 小时，或 > 6 小时至 10 小时
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2011年7月7日
初级完成 (实际的)
2011年12月5日
研究完成 (实际的)
2011年12月5日
研究注册日期
首次提交
2011年7月7日
首先提交符合 QC 标准的
2011年9月22日
首次发布 (估计)
2011年9月23日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年12月11日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年11月8日
最后验证
2017年11月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
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