研究探索 MK-3475 联合 INCB024360 在特定癌症参与者中的安全性、耐受性和有效性

纳入标准：

• 患有组织学或细胞学非小细胞肺癌 (NSCLC)、黑色素瘤、泌尿生殖道 (GU) 移行细胞癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜腺癌或头颈部鳞状细胞癌的受试者（阶段1）。
• 患有经组织学证实的黑色素瘤、NSCLC、GU 道移行细胞癌、TNBC、SCCHN、卵巢癌、MSI 高位结直肠癌 (CRC)、RCC、胃癌、HCC 和 DLBCL（第 2 期）的受试者。
• 预期寿命 > 12 周。
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0 - 1。
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 或 DLBCL 受试者的卢加诺分类存在可测量疾病。
• 协议定义范围内的实验室和病史参数。
• 对于第 1 阶段：可以招募患有上述晚期或转移性疾病且已接受至少一种先前治疗或患有晚期或转移性疾病且无法治愈的受试者。

• 对于 2 期扩展队列：患有 NSCLC、黑色素瘤（未接受检查点抑制剂、原发性难治性黑色素瘤、复发性黑色素瘤）、GU 道移行细胞癌、SCCHN、卵巢癌、MSI 高 CRC、RCC、DLBCL、TNBC、胃癌的受试者，和肝细胞癌。

  • 2 期扩展：NSCLC

    • 接受过至少 1 次基于铂的治疗的受试者。 具有非基于铂的方案的受试者可以在医疗监督员批准的情况下入组。
    • 允许使用酪氨酸激酶抑制剂治疗的表皮生长因子受体突变阳性或间变性淋巴瘤激酶融合致癌基因阳性的肿瘤；然而，受试者应该已经对靶向治疗取得进展或不耐受。
    • 受试者不得接受程序性死亡受体 1 (PD-1) 或细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 (CTLA-4) 靶向治疗的免疫治疗。

  • 第二阶段扩张：黑色素瘤

    • V600E 激活 BRAF 突变状态的文档。
    • 先前的全身治疗要求。
    • 黑色素瘤免疫检查点初治：受试者不得接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 疗法的免疫疗法。 例外：允许先前在辅助环境中使用抗 CTLA-4。
    • 原发性难治性黑色素瘤：受试者必须在晚期或转移性情况下接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗（单独或作为联合治疗的一部分），并且疾病进展是他们对治疗的最佳反应4周后确认。
    • 复发性黑色素瘤：受试者必须在晚期或转移性情况下接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗（单独或作为联合治疗的一部分）并取得部分反应或完全反应，但后来确认为进展性疾病。
    • 参加原发性难治性或复发性黑色素瘤的受试者必须愿意接受强制性预处理和治疗中活检。
    • 排除眼部黑色素瘤。

  • 2 期扩展：GU 道移行细胞癌

    • 转移性或局部晚期且不适合在铂类化疗期间或之后出现疾病进展的治愈性治疗，或者如果铂类治疗不合适则进行替代治疗。
    • 先前的 PD-1 或​​ CTLA-4 靶向治疗被排除在外

  • 第二阶段扩展：SCCHN

    • 经组织学证实的转移性或复发性鳞状细胞癌不适合以治愈为目的的局部治疗（手术或放疗加或不加化疗）。 鼻咽癌、唾液腺癌或 * *受试者必须至少接受过 1 次全身化疗，其中必须包括铂类疗法。
    • 先前的 PD-1 或​​ CTLA-4 靶向治疗被排除在外。

  • 2 期扩展：卵巢癌

    • FIGO Ic 期、II 期、III 期、IV 期、经组织学证实的复发性或持续性（不可切除）上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的受试者。
    • 受试者必须接受过基于铂-紫杉烷的方案作为一线治疗。
    • 先前的 PD-1 或​​ CTLA-4 靶向治疗被排除在外。
    • 根据组织病理学，边缘的、低恶性潜能的上皮癌被排除在外。

  • 2 期扩展：复发或难治性 DLBCL

    • 先前的同种异体干细胞移植被排除在外。
    • 必须接受过 > 或 = 1 种既往治疗方案。
    • 不是治愈性疗法或造血干细胞移植的候选者（由于疾病负担、健康状况或偏好）。
    • 先前的 PD-1 或​​ CTLA-4 靶向治疗被排除在外。

  • 第二阶段扩建：TNBC

    • 经组织学证实的不可切除的局部或转移性乳腺癌
    • 病理证实为三阴性，来源有据可查，定义为以下两项：
    • 雌激素受体（ER）和孕激素受体（PgR）阴性。
    • 根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会指南，人表皮生长因子受体 2 (HER2) 呈阴性。
    • 受试者必须接受过至少 1 次针对晚期或转移性疾病的全身治疗
    • 先前的 PD-1 或​​ CTLA-4 靶向治疗被排除在外。

  • 二期扩建：碾压混凝土

    • 具有透明细胞 RCC 的组织学或细胞学确认的受试者。
    • 不能通过手术治愈。
    • 受试者必须接受过抗血管生成治疗。
    • 受试者之前不得接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 疗法的免疫疗法。

  • 第 2 阶段扩展：MSI 高 CRC

    • 经组织学确认为局部晚期不可切除或转移性 MSI 高 CRC 的受试者。
    • MSI 状态分别通过检查 CRC 肿瘤来确定。
    • 受试者可能接受过不超过 2 线的晚期疾病治疗。

  • 第二阶段扩展：胃癌

    • 必须经组织学或细胞学确诊为胃癌或胃食管交界处腺癌。
    • 必须在含铂/氟嘧啶或拒绝标准治疗的治疗中或治疗后出现进展。
    • 受试者可能接受过不超过 2 线的晚期疾病治疗。
    • 先前的 PD-1 或​​ CTLA-4 靶向治疗被排除在外。

  • 第二阶段扩展：HCC

    • 必须经组织学或细胞学确诊为 HCC（纤维板层和混合性肝细胞/胆管癌亚型不符合条件）。
    • 巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) C 期疾病（Llovet 等人 1999 年），或 BCLC B 期疾病。
    • 受试者可能接受过不超过 2 线的晚期疾病治疗
    • 必须对索拉非尼有进展、拒绝或不耐受。
    • 以下情况被排除在外：接受肝移植、明显侵犯胆管或主要门静脉分支或肝肾综合征的受试者，或在开始研究治疗后 28 天内需要食管静脉曲张消融术的受试者。
    • 先前的 PD-1 或​​ CTLA-4 靶向治疗被排除在外。
  • 需要进行肿瘤活检。 如果受试者有难以接近的病变，例如卵巢癌、HCC 或胃癌，或高度血管化的病变，例如 RCC，则可以考虑在医疗监督员批准的情况下入组，并且存档的组织可能是可接受的。
  • 有生育能力的女性和在服药后 120 天内采取充分节育措施的男性。

排除标准：

• 参与任何其他研究的受试者在首次给药前 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受了研究性研究药物或设备。
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）。 例外：允许先前在黑色素瘤受试者的辅助治疗中使用抗 CTLA-4。
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的受试者只要病情稳定就可以参加。
• 患有活动性自身免疫性疾病。
• 有需要类固醇或当前肺炎的非感染性肺炎的证据。
• 在首次服用研究药物后 30 天内使用活疫苗。
• 单胺氧化酶抑制剂。