Studie k prozkoumání bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti MK-3475 v kombinaci s INCB024360 u účastníků s vybranými druhy rakoviny

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty s histologicky nebo cytologicky nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), melanomem, karcinomem z přechodných buněk genitourinárního (GU) traktu, karcinomem ledvinových buněk, triple negativním karcinomem prsu, adenokarcinomem endometria nebo spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (Fáze 1).
• Subjekty s histologicky potvrzeným melanomem, NSCLC, karcinomem přechodných buněk GU traktu, TNBC, SCCHN, karcinomem vaječníků, MSI vysokým kolorektálním karcinomem (CRC), RCC, karcinomem žaludku, HCC a DLBCL (Fáze 2).
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
• Přítomnost měřitelného onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 nebo Lugano klasifikace pro subjekty s DLBCL.
• Laboratorní parametry a parametry anamnézy v rozsahu definovaném protokolem.
• Pro fázi 1: Mohou být zařazeni jedinci, kteří mají pokročilé nebo metastatické onemocnění, jak je uvedeno výše, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí terapii nebo mají pokročilé nebo metastatické onemocnění, pro které není dostupná žádná kurativní léčba.

• Pro expanzní kohorty fáze 2: Subjekty s NSCLC, melanomem (naivní inhibitor kontrolního bodu, primární refrakterní melanom, relabující melanom), karcinomem přechodných buněk GU traktu, SCCHN, rakovinou vaječníků, MSI high CRC, RCC, DLBCL, TNBC, rakovinou žaludku, a HCC.

  • Fáze 2 expanze: NSCLC

    • Subjekty, které podstoupily alespoň 1 předchozí terapii na bázi platiny. Subjekty, které mají režim bez platiny, mohou být zapsány se souhlasem lékařského monitoru.
    • Nádory s pozitivní mutací receptoru pro epidermální růstový faktor nebo pozitivní fúzní onkogen kinázy anaplastického lymfomu léčené inhibitorem tyrosinkinázy jsou povoleny; avšak subjekty by měly progredovat nebo být netolerantní k cílené terapii.
    • Subjekty nesměly podstoupit imunoterapii cílenou terapií receptorem programované smrti-1 (PD-1) nebo cytotoxickým antigenem T-lymfocytů (CTLA-4).

  • Fáze 2 expanze: Melanom

    • Dokumentace stavu mutace BRAF aktivující V600E.
    • Předchozí požadavky na systémovou terapii.
    • Melanomový imunitní kontrolní bod dosud neléčený: Subjekty nesměly podstoupit imunoterapii anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4 terapií. Výjimka: Předchozí anti-CTLA-4 v adjuvantním nastavení by byla povolena.
    • Primární refrakterní melanom: Subjekty musí dostat předchozí léčbu anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapií (samostatně nebo jako součást kombinace) v pokročilém nebo metastatickém stavu a musí mít progresivní onemocnění jako nejlepší odpověď na léčbu, která je potvrzeno o 4 týdny později.
    • Recidivující melanom: Subjekty musely podstoupit předchozí terapii anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 (samostatně nebo jako součást kombinace) v pokročilém nebo metastatickém stavu a dosáhnout částečné odpovědi nebo úplné odpovědi, ale později se u nich potvrdilo progresivní onemocnění.
    • Subjekty zařazené do primárního refrakterního nebo relabujícího melanomu musí být ochotny podstoupit povinné biopsie před léčbou a během léčby.
    • Oční melanom je vyloučen.

  • Expanze 2. fáze: Přechodný buněčný karcinom GU traktu

    • Metastatické nebo lokálně pokročilé a nepřístupné kurativní léčbě s progresí onemocnění na nebo po chemoterapii na bázi platiny nebo alternativní léčbě, pokud léčba na bázi platiny není vhodná.
    • Předchozí terapie cílené na PD-1 nebo CTLA-4 jsou vyloučeny

  • Rozšíření fáze 2: SCCHN

    • Histologicky potvrzený metastatický nebo recidivující spinocelulární karcinom, který není vhodný pro lokální terapii s kurativním záměrem (chirurgický zákrok nebo ozařování s chemoterapií nebo bez ní). Karcinom nosohltanu, slinné žlázy nebo * *Subjekty musí podstoupit alespoň 1 předchozí systémový chemoterapeutický režim, který musí zahrnovat léčbu na bázi platiny.
    • Předchozí terapie cílené na PD-1 nebo CTLA-4 jsou vyloučeny.

  • Fáze 2 expanze: Rakovina vaječníků

    • Subjekty s FIGO stádiem Ic, stádiem II, stádiem III, stádiem IV, rekurentním nebo přetrvávajícím (neresekovatelným) histologicky potvrzeným epiteliálním karcinomem vaječníků, primárním peritoneálním karcinomem nebo karcinomem vejcovodu.
    • Subjekty musely dostat režim na bázi platiny a taxanu jako terapii první volby.
    • Předchozí terapie cílené na PD-1 nebo CTLA-4 jsou vyloučeny.
    • Hraniční epiteliální karcinom s nízkým maligním potenciálem podle histopatologie je vyloučen.

  • Fáze 2 expanze: Relaps nebo refrakterní DLBCL

    • Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk je vyloučena.
    • Musí podstoupit > nebo = 1 předchozí léčebný režim.
    • Není kandidátem na kurativní terapii nebo transplantaci hematopoetických kmenových buněk (buď kvůli zátěži onemocněním, zdatnosti nebo preferenci).
    • Předchozí terapie cílené na PD-1 nebo CTLA-4 jsou vyloučeny.

  • Rozšíření fáze 2: TNBC

    • Histologicky potvrzený adenokarcinom prsu, který je neresekovatelný lokoregionální nebo metastatický
    • Patologicky potvrzeno jako trojnásobně negativní, zdroj dokumentován, definován jako oba následující:
    • Estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor (PgR) negativní.
    • Receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) negativní podle pokynů American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.
    • Subjekt musí dostat alespoň 1 předchozí systémový režim pro pokročilé nebo metastatické onemocnění
    • Předchozí terapie cílené na PD-1 nebo CTLA-4 jsou vyloučeny.

  • Rozšíření fáze 2: RCC

    • Subjekty s histologickým nebo cytologickým potvrzením RCC z jasných buněk.
    • Neléčitelné chirurgicky.
    • Subjekty musí mít předchozí antiangiogenní terapii.
    • Subjekty nesměly dříve podstoupit imunoterapii anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4 terapií.

  • Rozšíření fáze 2: MSI vysoké CRC

    • Subjekty s histologickým potvrzením lokálně pokročilého neresekabilního nebo metastatického MSI vysokého CRC.
    • Stav MSI je stanoven vyšetřením nádoru CRC.
    • Subjekty nemohly dostat více než 2 linie předchozí terapie pokročilého onemocnění.

  • Rozšíření fáze 2: Rakovina žaludku

    • Musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce.
    • Musí mít progresi při nebo po terapii obsahující platinu/fluoropyrimidin nebo odmítnutou standardní terapii.
    • Subjekty nemohly dostat více než 2 linie předchozí terapie pokročilého onemocnění.
    • Předchozí terapie cílené na PD-1 nebo CTLA-4 jsou vyloučeny.

  • Rozšíření fáze 2: HCC

    • Musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu HCC (fibrolamelární a smíšené podtypy hepatocelulárního/cholangiokarcinomu nejsou vhodné).
    • Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) onemocnění stadia C (Llovet a kol. 1999) nebo onemocnění stadia B BCLC.
    • Subjekty nemohly dostat více než 2 linie předchozí terapie pokročilého onemocnění
    • Muselo dojít k progresi, odmítnout nebo netolerovat sorafenib.
    • Následující jsou vyloučeni: Subjekty s transplantovanými játry, jasnou invazí do žlučovodu nebo hlavních portálních větví nebo hepatorenálním syndromem nebo subjekty, které vyžadovaly ablaci jícnových varixů do 28 dnů od zahájení studijní léčby.
    • Předchozí terapie cílené na PD-1 nebo CTLA-4 jsou vyloučeny.
  • Jsou vyžadovány biopsie nádoru. Pokud má subjekt nepřístupné léze, jako je rakovina vaječníků, HCC nebo rakovina žaludku, nebo vysoce vaskulární léze, jako je RCC, lze zvážit zařazení se souhlasem lékaře a archivovaná tkáň může být přijatelná.
  • Ženy ve fertilním věku a muži, kteří používají adekvátní antikoncepci do 120 dnů po dávce.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které se zúčastnily jakékoli jiné studie, ve které došlo k přijetí zkoumaného studovaného léku nebo zařízení během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou.
• byl dříve léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickým antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolního bodu). Výjimka: Předchozí anti-CTLA-4 v adjuvantním nastavení pro subjekty s melanomem by byly povoleny.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění.
• Má známky neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
• Použití živé vakcíny do 30 dnů od první dávky studovaného léku.
• Inhibitory monoaminooxidázy.