单剂量口服给药后 TAK-831 脑酶 D-氨基酸氧化酶占有率的研究
2021年6月9日 更新者：Neurocrine Biosciences
一项在健康受试者中进行的 1 期、开放标签、正电子发射断层扫描研究，以确定在健康受试者中单剂量口服给药后 TAK-831 的 D-氨基酸氧化酶脑酶占据
本研究的目的是确定健康参与者单次口服 TAK-831 后 TAK-831 剂量、血浆暴露、大脑 D-氨基酸氧化酶 (DAO) 酶占据的程度和持续时间之间的关系。
研究概览
详细说明
本研究中正在测试的药物称为 TAK-831。 TAK-831 是一种高度选择性和有效的 DAO 抑制剂，DAO 是一种对中性 D-氨基酸具有活性的过氧化物酶体酶，可能会影响小脑功能障碍。 本研究将使用 [18F]PGM299 放射性示踪剂注射和 PET 成像研究 TAK-831 血浆暴露与健康男性参与者单次口服 TAK-831 后脑 DAO 酶占据的程度和持续时间之间的关系。
该研究将在两组中招募最多 22 名参与者。 最多 16 名参与者将被纳入 A 组。在该总数中，最多可评估 5 个剂量水平的 TAK-831，每个剂量水平最多 6 名参与者，但通常每个剂量水平将有 2 至 3 名参与者. A 组的所有参与者还将接受最多 3 剂 [18F]PGM299。 最多 6 名参与者将被纳入 B 组。B 组的所有参与者将被分配到单一治疗组以接受 2 剂 [18F]PGM299。
A 组的所有参与者将被要求在第 1 天服用单次口服剂量的 TAK-831 悬浮液。 在 A 组中，每个参与者将接受最多 3 次 [18F]PGM299 PET 扫描；在第 1 天和第 2 天单次口服 TAK-831 后，基线 2 为 1。在 B 组中，每位参与者将在第 1 天和第 10 天接受 2 次 [18F]PGM299 PET 扫描。 在 A 组的 2 至 4 名参与者中确认 TAK-831 对 [18F]PGM299 结合的阻断后，将进行 B 组。
这项多中心试验将在英国进行。 参与本研究的总时间为 62 天。 A 组的参与者将去诊所 4 次，B 组的参与者将去诊所 3 次，并且将在治疗期的第 15 天（A 组）和第 12 天（B 组）通过电话联系所有人后续评估。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
20
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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London、英国
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
25年 至 55年 (成人)
接受健康志愿者
是的
有资格学习的性别
男性
描述
纳入标准：
- 能够理解并遵守协议要求。
- 在开始任何研究程序之前签署书面知情同意书和任何所需的隐私授权并注明日期。
- 通过体格检查、心电图 (ECG) 和实验室评估确定身体健康。
- 在知情同意和首次注射 PET 示踪剂时是一名年龄在 25 至 55 岁（含）之间的健康男性。
- 体重至少 45 千克 (kg)，体重指数 (BMI) 在筛选时为 18.0 至 30.0 千克每平方米 (kg/m^2)，包括端值。
- 同意在整个研究期间和最后一次给药后 90 天内从签署知情同意书开始使用充分的避孕措施。
排除标准：
- 在登记筛选之前，已在 3 个月或 5 个半衰期（以较长者为准）内收到任何研究化合物或设备。
- 是直系亲属、研究中心员工，或与参与本研究实施的研究中心员工（例如配偶、父母、子女、兄弟姐妹）有依赖关系，或可能在胁迫下同意。
- 有不受控制的、有临床意义的（CS）、神经系统（包括癫痫症）、心血管、肺、肝、肾、代谢、胃肠道（GI）、泌尿系统、免疫系统或内分泌疾病或精神疾病，或其他异常，这可能会影响参与者参与或可能混淆研究结果的能力。
- 已知对 TAK-831 或相关化合物制剂的任何成分或对 [18 F]PGM299 或其任何成分过敏。
- 在筛选、基线成像检查/隔离期 1 登记或治疗登记/参加组 A 或筛选的参与者的第 2 天隔离期（第 -1 天）、登记示踪剂测试 PET 成像/隔离期 1，或参加者的重新测试 PET 成像/隔离期 2 登记在 B 组中。
- 在筛选访视前 1 年内有药物滥用史（定义为任何非法药物使用）或乙醇（酒精）滥用史，或不愿同意在整个研究期间戒除乙醇（酒精）和药物。
- 在排除的药物和饮食产品表中列出的时间段内服用过任何药物、补充剂或食品。
- 打算在本研究过程中或最后一剂研究药物后的 90 天内捐献精子。
- 有当前心血管、中枢神经系统、肝脏或造血系统疾病的证据；肾脏、代谢或内分泌功能障碍；严重过敏、哮喘、低氧血症、高血压或过敏性皮疹；或 参与者的病史、体格检查或安全实验室测试中有任何发现合理怀疑可能会禁忌服用 TAK-831 或同类药物的疾病，这可能会干扰研究的进行。 这包括但不限于消化性溃疡病和心律失常。
- 当前或近期（6 个月内）患有预计会影响药物吸收的胃肠道疾病（即吸收不良史）、任何已知会影响吸收的外科手术（例如，减肥手术或肠切除术）、食管反流、消化性溃疡病、糜烂性食管炎或频繁（每周超过一次）胃灼热。
- 有癌症病史，但在第 1 天之前已经缓解至少 5 年的基底细胞癌除外。
- 筛查时乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体 (HCAB) 或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染检测结果呈阳性。
- 在入住前 44 天内使用过含尼古丁的产品（包括但不限于香烟、烟斗、雪茄、咀嚼烟草、尼古丁贴片或尼古丁口香糖） 1. 可替宁测试在筛选时呈阳性，或检查-分娩期 1 或分娩期 2。
- 外周静脉通路不良。
- 任一上肢艾伦试验异常。
- 已捐献或失去 450 毫升 (mL) 或更多的血容量（包括血浆置换术），或在第 1 期隔离期前 90 天内输过任何血液制品。
- 在筛选、入住隔离期 1 或入住入住期 2 时有异常 CS ECG。任何心电图异常（无临床意义 [NCS]）的参与者的进入必须得到批准并由以下人员签名记录协调调查员或代表。
- 仰卧位收缩压超出 100 至 140 毫米汞柱 (mm Hg) 范围，舒张压超出 50 至 90 毫米汞柱，在筛选访视、登记时通过最多 30 分钟内的 1 次重复测试得到确认对于第 1 期坐月子或第 2 期坐月子。
- 静息心率超出 50 至 90 次/分钟的范围，并在筛选访视、第 1 次隔离期或第 2 次隔离期登记时，通过最多 30 分钟内的 1 次重复测试得到确认。
- 具有 Fridericia 校正公式 (QTcF) - QTcF 间隔大于 (>) 450 毫秒 (msec) 或 PR 超出 120 至 220 毫秒的范围，在筛选访视时通过最多 30 分钟内的 1 次重复测试确认，检查-in 为第 1 期或第 2 期。
- 具有异常筛查实验室值，提示 CS 潜在疾病或以下实验室异常：丙氨酸转氨酶 (ALT) 和/或丙氨酸血清转氨酶 AST >1.5* 正常上限 (ULN)。
- 根据研究者的临床判断（例如，根据哥伦比亚自杀严重程度评定量表 [C-SSRS]）有自杀风险或在过去 6 个月内曾尝试自杀。
- 有癫痫发作或惊厥（终生），包括失神发作和热性惊厥。
- 研究者认为，不太可能遵守方案或因任何其他原因不适合。
- 之前曾暴露于电离辐射，结合本研究的暴露，他们在前一年的暴露量将 >10 毫西弗 (mSv)。
- 根据标准 MRI 筛查问卷，对医学共振成像 (MRI) 有禁忌症。 禁忌症包括铁磁性异物（例如弹片、眼眶区域的铁磁性碎片）、某些植入式医疗设备（例如动脉瘤夹、心脏起搏器）或幽闭恐惧症。
- 如果参与者要参加这项研究，则其脑部 MRI 扫描筛查结果可能会危及参与者的安全或研究数据的科学完整性。
- 凝血酶原时间 (PT) 或活化的部分凝血活酶时间 (PTT) 延长或血小板计数减少（小于 [<] 100*10^9/升 [L]）。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：非随机
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A 组：TAK-831 100 毫克
TAK-831 100 毫克 (mg)，混悬液，口服，第 1 天一次，最高 100 兆贝克勒尔 (MBq) 的正电子发射断层扫描 (PET) 配体 PGM028299，标记有 [18F] ([18F]PGM299)，最大质量高达至 12.5 微克 (mcg)，注射，静脉内，在基线 PET 成像之前，TAK-831 给药后 2 小时和 26 小时。
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TAK-831 口服混悬液。
[18F]PGM299注射液
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实验性的：A 组：TAK-831 200 毫克
TAK-831 200 mg，混悬液，口服，第 1 天一次和高达 100 MBq 的 [18F]PGM299，最大质量高达 12.5 mcg，注射，静脉内，在基线 PET 成像之前，2 小时和 26 小时后-TAK-831 剂量。
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TAK-831 口服混悬液。
[18F]PGM299注射液
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实验性的：A 组：TAK-831 250 毫克
TAK-831 250 mg，混悬液，口服，第 1 天一次和高达 100 MBq 的 [18F]PGM299，最大质量高达 12.5 mcg，注射，静脉内，在基线 PET 成像之前，2 小时和 26 小时后-TAK-831 剂量。
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TAK-831 口服混悬液。
[18F]PGM299注射液
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实验性的：A 组：TAK-831 500 毫克
TAK-831 500 mg，混悬液，口服，第 1 天一次和高达 100 MBq 的 [18F]PGM299，最大质量高达 12.5 mcg，注射，静脉内，在基线 PET 成像之前，2 小时和 26 小时后-TAK-831 剂量。
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TAK-831 口服混悬液。
[18F]PGM299注射液
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实验性的：B组：[18F]PGM299
[18F]PGM299 高达 100 MBq（最大质量高达 12.5 mcg），静脉内注射，在第 1 天和第 10 天的 PET 成像之前。
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[18F]PGM299注射液
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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每次 PET 扫描的 [18F]PGM299 在小脑灰质 (GM) 中的总分布容积 (VT)
大体时间：A 组：TAK-831 给药后的基线（PET 扫描 1）、2 小时（PET 扫描 2）和 26 小时（PET 扫描 3）； B 组：第 1 天（PET 扫描 1）和第 10 天（PET 扫描 2）
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A 组：TAK-831 给药后的基线（PET 扫描 1）、2 小时（PET 扫描 2）和 26 小时（PET 扫描 3）； B 组：第 1 天（PET 扫描 1）和第 10 天（PET 扫描 2）
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每次 PET 扫描的小脑 GM 中 [18F]PGM299 的不可置换结合电位 (BPND)
大体时间：A 组：TAK-831 给药后的基线（PET 扫描 1）、2 小时（PET 扫描 2）和 26 小时（PET 扫描 3）； B 组：第 1 天（PET 扫描 1）和第 10 天（PET 扫描 2）
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A 组：TAK-831 给药后的基线（PET 扫描 1）、2 小时（PET 扫描 2）和 26 小时（PET 扫描 3）； B 组：第 1 天（PET 扫描 1）和第 10 天（PET 扫描 2）
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小脑 GM 中的 D-氨基酸氧化酶 (DAO) 占用率估计
大体时间：A 组：TAK-831 给药后的基线（PET 扫描 1）、2 小时（PET 扫描 2）和 26 小时（PET 扫描 3）； B 组：第 1 天（PET 扫描 1）和第 10 天（PET 扫描 2）
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DAO 占用率计算为每个参与者的基线和给药后 [18F]PGM299 BPND 之间的百分比差异。
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A 组：TAK-831 给药后的基线（PET 扫描 1）、2 小时（PET 扫描 2）和 26 小时（PET 扫描 3）； B 组：第 1 天（PET 扫描 1）和第 10 天（PET 扫描 2）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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A 组：对应于小脑中 50% (%) DAO 脑酶占据的 TAK-831 的 EC50- 血浆浓度
大体时间：A 组：基线，TAK-831 给药后 2 小时和 26 小时
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EC50 是从全局 VT 模型中获得的。
通过拟合 PET 和血浆浓度数据（VT，Cp）估算 TAK-831 血浆浓度与 DAO 占有率（EC50）相关的亲和常数。
它被计算为 VT= VsBase (EC50/EC50+Cp) + VND，其中 Vs Base 是目标区域（小脑 GM）中特异性结合的组水平（全球）分布容积，VND 是分布容积目标区域的不可置换成分（非特异性结合和游离放射性示踪剂）。
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A 组：基线，TAK-831 给药后 2 小时和 26 小时
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组 A：对应于小脑中 50% DAO 脑酶占据的 TAK-831 剂量
大体时间：A 组：TAK-831 给药后 2 小时和 26 小时
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估计了在 TAK-831 观察到的最大血浆浓度 (Tmax) 时对应于小脑中 50% DAO 脑酶占据的 TAK-831 剂量。
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A 组：TAK-831 给药后 2 小时和 26 小时
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B 组：健康人脑中 [18F]PGM299 结合的变异系数 (CoV)
大体时间：B 组：第 10 天的基线
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CoV 计算为 COV (P)(%) = 100 * 平均值/标准差，其中 P 是在基线条件下扫描的不同参与者。
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B 组：第 10 天的基线
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A 组：TAK-831 给药后每次 PET 扫描期间的 TAK-831 血浆浓度
大体时间：A 组：第 1 天和第 2 天在第 0 天（示踪剂注射时）、示踪剂注射后 60 分钟和示踪剂注射后 120 分钟，每个 TAK-831 给药后 PET 扫描周期
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A 组：第 1 天和第 2 天在第 0 天（示踪剂注射时）、示踪剂注射后 60 分钟和示踪剂注射后 120 分钟，每个 TAK-831 给药后 PET 扫描周期
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A 组：从基线到 TAK-831 后 AUEC 剂量的百分比变化（0-24） 丝氨酸：从时间 0 到 24 小时的效应时间曲线下面积) 和左旋丝氨酸 (L-serine)
大体时间：A 组：基线，TAK-831 给药后 24 小时
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A 组：基线，TAK-831 给药后 24 小时
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A 组：从基线到 TAK-831 后 AUEC 剂量的百分比变化（0-24） 丝氨酸：从时间 0 到 24 小时的效应时间曲线下的面积 TAK-831 剂量 D-丝氨酸与总量的比率丝氨酸
大体时间：A 组：基线，TAK-831 给药后 24 小时
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A 组：基线，TAK-831 给药后 24 小时
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组 A：最大药物诱导效应（Emax，丝氨酸）对 D-丝氨酸和 L-丝氨酸血浆浓度变化的百分比变化
大体时间：A 组：基线，TAK-831 给药后 24 小时
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A 组：基线，TAK-831 给药后 24 小时
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组 A：最大药物诱导效应（Emax，D：总丝氨酸比率）对 D-丝氨酸与总丝氨酸比率的百分比变化
大体时间：A 组：基线，TAK-831 给药后 24 小时
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A 组：基线，TAK-831 给药后 24 小时
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组 A：D-丝氨酸和 L-丝氨酸达到最大 PD 效应的时间（达到 Emax、丝氨酸的时间）
大体时间：A 组：第 -1 天，入住后 1、4 和 12 小时以及第 1 天给药前和多个时间点（最多 24 小时）TAK-831 给药后
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A 组：第 -1 天，入住后 1、4 和 12 小时以及第 1 天给药前和多个时间点（最多 24 小时）TAK-831 给药后
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组 A：D-丝氨酸与总丝氨酸之比达到最大 PD 效应的时间（达到 Emax、丝氨酸的时间）
大体时间：A 组：第 -1 天，入住后 1、4 和 12 小时以及第 1 天给药前和多个时间点（最多 24 小时）TAK-831 给药后
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A 组：第 -1 天，入住后 1、4 和 12 小时以及第 1 天给药前和多个时间点（最多 24 小时）TAK-831 给药后
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年3月21日
初级完成 (实际的)
2016年8月30日
研究完成 (实际的)
2016年8月30日
研究注册日期
首次提交
2016年3月17日
首先提交符合 QC 标准的
2016年3月17日
首次发布 (估计)
2016年3月23日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年6月14日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年6月9日
最后验证
2021年6月1日
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他研究编号
- TAK-831-1003
- 2015-004509-17 (EUDRACT_NUMBER 个)
- U1111-1176-7493 (注册表：WHO)
- 15/LO/1916 (注册表：NRES)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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TAK-831的临床试验
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Neurocrine BiosciencesTakeda完全的
-
Neurocrine Biosciences主动，不招人
-
Neurocrine BiosciencesTakeda完全的精神分裂症西班牙, 美国, 保加利亚, 捷克语, 德国, 意大利, 波兰, 乌克兰
-
NeuroActiva, Inc.完全的神经认知障碍 | 神经退行性疾病 | 认知障碍 | 老年痴呆症 | Tau蛋白病 | 轻度认知障碍 | 痴呆症，血管 | 路易体痴呆症 | 老年痴呆症 | 认知障碍新西兰