U3-1402 在转移性或不可切除的非小细胞肺癌中的应用

剂量递增和剂量扩展的纳入标准：

1. 患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌，不适合治愈性手术或放疗
2. 根据 RECIST 1.1 版至少有一个可测量的病变
3. 筛选时东部肿瘤合作组表现状态为 0 或 1

仅剂量递增的纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实为腺癌 NSCLC

2. 根据 Jackman 标准（PMID：19949011）已获得对 EGFR TKI 的耐药性

   1. 历史证实肿瘤具有已知与 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 敏感性相关的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变（包括 G719X、外显子 19 缺失、L858R、L861Q）
   2. 在接受 EGFR TKI 持续治疗期间，经历过 EGFR TKI 的临床获益，随后出现疾病的系统性进展 [实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版] 或世界卫生组织 (WHO)]
3. 目前正在接受并能够停用厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或奥希替尼
4. 已接受厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或奥希替尼治疗至少 6 周，并且筛选时相关毒性控制良好，严重程度低于 3 级
5. 在接受厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或奥希替尼的连续治疗时，有疾病进展的放射学记录
6. 愿意提供在厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或奥希替尼治疗期间进展后 6 个月内进行的活检的存档肿瘤组织，或者有至少一个病灶，之前未照射过，适合核心活检并愿意接受筛选肿瘤活检
7. 如果用厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼治疗，证明不存在 EGFR T790M 突变。 如果使用奥希替尼治疗，则无需进行 EGFR 突变检测。

仅适用于所有剂量扩展​​队列的纳入标准：

1. 已接受局部晚期或转移性疾病的全身治疗，包括至少 1 种铂类化疗方案
2. 已记录在局部晚期或转移性疾病的最近治疗方案期间/之后的放射学疾病进展

3. 对于队列 1、2、3a 和 3b：愿意提供在同意后 6 个月内进行的活检的存档肿瘤组织，并且在最近的癌症治疗方案治疗期间/之后进展后进行，或者至少有 1 个病变，之前没有受过辐射，适合核心活检并愿意接受肿瘤活检。 肿瘤组织必须具有实验室手册中定义的足够数量，并且在中央实验室通过苏木精和伊红 (H&S) 染色确认含有足够的肿瘤组织含量。

   • 对于队列 4：既不会收集存档肿瘤组织，也不会收集核心肿瘤活检

特定于剂量扩展组 1、3a、3b 和 4 的纳入标准：

1. 有组织学或细胞学记录：

   1. 队列 1：腺癌 NSCLC
   2. 队列 3a、3b 和 4：NSCLC（包括除小细胞或小细胞和非小细胞组合以外的任何组织学）
2. 有一份或多份 EGFR TKI 治疗后放射学疾病进展的文件。 厄洛替尼、吉非替尼阿法替尼或达克替尼治疗后出现 EGFR T790M 突变的参与者必须接受奥希替尼治疗并有放射学疾病进展的证明文件，除非不能或不愿意。
3. 具有从肿瘤组织中检测到的 EGFR 激活突变的文档：G719X、外显子缺失 19、L858R 或 L861Q。 与赞助商讨论后，具有其他 EGFR 激活突变的参与者可能符合资格。

特定于剂量扩展队列 2 的纳入标准：

1. 具有组织学或细胞学证明的鳞状或非鳞状 NSCLC（即没有 EGFR 激活突变）。
2. 除非不能或不愿意，否则已在局部晚期或转移性环境中接受过基于抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 抗体的治疗方案。 已知携带 EGFR 突变（例如 ALK 或 ROS1 融合）以外的基因组改变的 NSCLC 参与者必须已经接受过至少 1 种基因型导向治疗。

剂量递增和剂量扩展的排除标准：

1. 在原始肿瘤活检或进展后进行的筛选活检中有任何小细胞组织学证据，或小细胞和非小细胞组织学联合

2. 用以下任何一种方法治疗：

   1. 任何细胞毒性化疗、研究药物或来自先前癌症治疗方案或临床研究的其他抗癌药物（仅队列 1、3a、3b 和 4 中的 EGFR TKI 除外），研究治疗首次给药后 14 天内
   2. 研究治疗首次给药后 21 天内接受免疫检查点抑制剂治疗
   3. 先前用抗 HER3 抗体治疗（仅剂量递增）
   4. 先前使用拓扑异构酶 I 抑制剂治疗（仅剂量递增）
   5. 先前用抗体-药物偶联物 (ADC) 治疗，该抗体药物偶联物由作为拓扑异构酶 I 抑制剂的 exatecan 衍生物组成（例如，DS-8201a）（仅剂量递增）
   6. 首次接受研究药物治疗后 4 周内进行过大手术（不包括放置血管通路）
   7. 研究药物治疗首剂后 4 周内超过 30% 的骨髓或大范围放射治疗，或研究药物治疗首剂后 2 周内的姑息性放射治疗，或立体定向放射治疗第一剂 U3-1402 前 1 周

3. 入组前 3 年内有其他活动性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

   1. 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或
   2. 浅表性膀胱肿瘤（Ta、Tis、T1）或
   3. 治愈原位病害
4. 有脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统转移，定义为未经治疗且有症状，或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。 临床上无活动性脑转移的参与者可能被纳入研究。 接受过治疗且不再有症状且不需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗的脑转移的参与者如果已从放射治疗的急性毒性作用中恢复过来，则可以纳入研究。 从全脑放疗结束到参加研究必须至少间隔 2 周（立体定向放疗为 1 周）
5. 过去6个月内有心肌梗死病史
6. 有症状的充血性心力衰竭[纽约心脏协会 (NYHA) II-IV 级]、过去 6 个月内的不稳定型心绞痛或需要抗心律失常治疗的心律失常
7. 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA)，左心室射血分数 (LVEF) < 50%
8. 静息心电图 (ECG) 的节律、传导或形态有任何临床上重要的异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞或 PR 间期 > 250 毫秒 (ms)
9. 使用 Fridericia 校正公式 (QTcF) 的平均校正 QT 间期在三个连续的筛选测量中延长至女性 > 470 毫秒和男性 > 450 毫秒
10. 无法或不愿停用已知会延长 QT 间期的伴随药物
11. 有任何增加矫正QT间期（QTc）间期延长或心律失常事件风险的因素，如先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或一级亲属40岁以下不明原因猝死。
12. 有任何间质性肺病 (ILD) 病史（包括肺纤维化或严重的放射性肺炎），目前患有间质性肺病/肺炎，或在筛查期间通过影像学怀疑患有此类疾病
13. 患有有临床意义的角膜疾病

剂量扩展队列 2 的其他排除标准：

1. 有以下一种或多种 EGFR 激活突变的文件：G719X、外显子 19 缺失、L858R 或 L861Q

剂量扩展队列 4 的其他排除标准：

1. 任何软脑膜疾病的证据

2. 由并发肺部疾病引起的临床严重呼吸系统损害（根据研究者的评估），包括但不限于：

   1. 任何潜在的肺部疾病
   2. 任何自身免疫、结缔组织或炎症性疾病伴有肺部受累或之前进行过全肺切除术
3. 在入组前正在接受剂量大于 10 mg/天的泼尼松或等效抗炎活性的慢性全身性皮质类固醇或任何形式的免疫抑制治疗
4. 静息收缩压 >180 mmHg 或舒张压 >110 mmHg
5. 可能影响受试者安全的先前或正在进行的临床相关疾病、医疗状况、手术史、体检结果或实验室异常；改变研究药物的吸收、分布、代谢或排泄；或混淆研究结果的评估。