U3-1402 bij gemetastaseerde of inoperabele niet-kleincellige longkanker

Opnamecriteria voor zowel dosisescalatie als dosisuitbreiding:

1. Heeft lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC, niet vatbaar voor curatieve chirurgie of bestraling
2. Heeft ten minste één meetbare laesie per RECIST versie 1.1
3. Heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group van 0 of 1 bij screening

Opnamecriteria alleen voor dosisescalatie:

1. Heeft histologisch of cytologisch gedocumenteerd adenocarcinoom NSCLC

2. Heeft resistentie verworven tegen EGFR TKI volgens de Jackman-criteria (PMID: 19949011)

   1. Historische bevestiging dat de tumor een epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-mutatie herbergt waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI)-gevoeligheid (waaronder G719X, exon 19-deletie, L858R, L861Q)
   2. Heeft klinisch voordeel ondervonden van een EGFR TKI, gevolgd door systemische progressie van de ziekte [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1] of World Health Organization (WHO)] tijdens continue behandeling met een EGFR TKI
3. Krijgt momenteel en kan stoppen met erlotinib, gefinitib, afatinib of osimertinib
4. Heeft gedurende ten minste 6 weken erlotinib, gefitinib, afatinib of osimertinib gekregen met goed gecontroleerde gerelateerde toxiciteiten van minder dan graad 3 op het moment van screening
5. Heeft radiologische documentatie van ziekteprogressie tijdens continue behandeling met erlotinib, gefitinib, afatinib of osimertinib
6. Is bereid gearchiveerd tumorweefsel te verstrekken van een biopsie uitgevoerd binnen 6 maanden na progressie tijdens behandeling met erlotinib, gefitinib, afatinib of osimertinib OF heeft ten minste één laesie, niet eerder bestraald, vatbaar voor kernbiopsie en is bereid om screeningtumorbiopsie te ondergaan
7. Toont afwezigheid van EGFR T790M-mutatie aan indien behandeld met erlotinib, gefitinib of afatinib. Bij behandeling met osimertinib is geen EGFR-mutatietest vereist.

Opnamecriteria voor alle cohorten van alleen dosisuitbreiding:

1. Systemische therapie heeft gekregen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, waaronder ten minste 1 op platina gebaseerde chemotherapie
2. Heeft gedocumenteerde radiologische ziekteprogressie tijdens/na het meest recente behandelingsregime voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte

3. Voor cohorten 1, 2, 3a en 3b: is bereid om gearchiveerd tumorweefsel af te staan ​​van een biopsie uitgevoerd binnen 6 maanden na toestemming en uitgevoerd na progressie tijdens/na behandeling met het meest recente kankertherapieregime OF heeft ten minste 1 laesie, niet eerder bestraald, vatbaar voor kernbiopsie en bereid is tumorbiopsie te ondergaan. Tumorweefsel moet van voldoende hoeveelheid zijn zoals gedefinieerd in de laboratoriumhandleiding en voldoende tumorweefsel bevatten, zoals bevestigd door kleuring met hematoxyline en eosine (H&S) in het centrale laboratorium.

   • Voor cohort 4: er wordt geen gearchiveerd tumorweefsel of kerntumorbiopsie verzameld

Opnamecriteria specifiek voor cohorten 1, 3a, 3b en 4 van dosisuitbreiding:

1. Heeft histologisch of cytologisch gedocumenteerd:

   1. Cohort 1: Adenocarcinoom NSCLC
   2. Cohorten 3a, 3b en 4: NSCLC (inclusief elke andere histologie dan kleincellig of gecombineerd kleincellig en niet-kleincellig)
2. Heeft documentatie van radiologische ziekteprogressie na een of meer lijnen van EGFR TKI-behandeling. Deelnemers met EGFR T790M-mutatie na behandeling met erlotinib, gefitinib, afatinib of dacomitinib moeten een radiologische ziekteprogressie na behandeling met osimertinib hebben gekregen, tenzij ze dit niet kunnen of willen.
3. Heeft documentatie van EGFR-activerende mutatie(s) gedetecteerd in tumorweefsel: G719X, exon deletie 19, L858R of L861Q. Deelnemers met andere EGFR-activerende mutaties kunnen in aanmerking komen na overleg met de sponsor.

Opnamecriteria specifiek voor cohort 2 van dosisuitbreiding:

1. Heeft histologisch of cytologisch gedocumenteerd plaveiselcel- of niet-plaveiselcel-NSCLC (dwz zonder EGFR-activerende mutaties).
2. Heeft eerder een behandeling gekregen met anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichamen in de lokaal gevorderde of gemetastaseerde setting, tenzij niet in staat of onwillig. Deelnemers met NSCLC waarvan bekend is dat ze een andere genomische wijziging(en) hebben dan EGFR-mutatie(s) (bijv. ALK- of ROS1-fusie) waarvoor behandeling beschikbaar is, moeten ook een eerdere behandeling hebben ondergaan met ten minste 1 genotype-gerichte therapie.

Uitsluitingscriteria voor dosisescalatie en dosisuitbreiding:

1. Heeft enig bewijs van kleincellige histologie, of gecombineerde kleincellige en niet-kleincellige histologie, in originele tumorbiopsie of in screeningbiopsie uitgevoerd na progressie

2. Behandeling met een van de volgende:

   1. Elke cytotoxische chemotherapie, onderzoeksmiddel of andere antikankergeneesmiddel(en) van een eerder kankerbehandelingsregime of klinische studie (anders dan EGFR TKI alleen in cohorten 1, 3a, 3b en 4), binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
   2. Behandeling met immuuncheckpointremmers binnen 21 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
   3. Voorafgaande behandeling met een anti-HER3-antilichaam (alleen dosisverhoging)
   4. Voorafgaande behandeling met een topoisomerase I-remmer (alleen dosisverhoging)
   5. Voorafgaande behandeling met een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) dat bestaat uit een exatecanderivaat dat een topoisomerase I-remmer is (bijv. DS-8201a) (alleen dosisverhoging)
   6. Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van de studiegeneesmiddelbehandeling
   7. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van de studiegeneesmiddelbehandeling, of palliatieve bestralingstherapie binnen 2 weken na de eerste dosis van de studiegeneesmiddelbehandeling, of stereotactische radiotherapie binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis U3-1402

3. Heeft een voorgeschiedenis van andere actieve maligniteiten binnen 3 jaar voorafgaand aan inschrijving, behalve:

   1. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker OF
   2. Oppervlakkige blaastumoren (Ta, Tis, T1) OF
   3. Curatief behandelde ziekte in situ
4. Heeft compressie van het ruggenmerg of klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of waarvoor behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig is om de bijbehorende symptomen onder controle te houden. Deelnemers met klinisch inactieve hersenmetastasen kunnen in de studie worden opgenomen. Deelnemers met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en die geen behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig hebben, kunnen in de studie worden opgenomen als ze zijn hersteld van het acute toxische effect van radiotherapie. Er moeten minimaal 2 weken zijn verstreken tussen het einde van de radiotherapie van de gehele hersenen en de inschrijving voor het onderzoek (1 week voor stereotactische radiotherapie)
5. Heeft een voorgeschiedenis van een hartinfarct in de afgelopen 6 maanden
6. Heeft symptomatisch congestief hartfalen [New York Heart Association (NYHA) Classes II-IV], onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden of hartritmestoornissen die een anti-aritmische behandeling vereisen
7. Heeft linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA)
8. Heeft klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-elektrocardiogram (ECG), bijv. Volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok of PR-interval> 250 milliseconden (ms)
9. Heeft een gemiddeld gecorrigeerd QT-interval met behulp van Fridericia's correctieformule (QTcF) verlenging tot > 470 ms voor vrouwen en > 450 ms voor mannen in drie opeenvolgende screeningmetingen
10. Niet in staat of niet bereid om gelijktijdig toegediende geneesmiddelen te stoppen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
11. Heeft factoren die het risico op gecorrigeerde verlenging van het QT (QTc)-interval of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals aangeboren lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden.
12. Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) (waaronder longfibrose of ernstige bestralingspneumonitis), heeft huidige ILD/pneumonitis, of wordt vermoed een dergelijke ziekte te hebben op basis van beeldvorming tijdens screening
13. Heeft een klinisch significante hoornvliesaandoening

Aanvullende uitsluitingscriteria voor dosisuitbreidingscohort 2:

1. Heeft documentatie van een of meer van de volgende EGFR-activerende mutaties: G719X, exon 19 deletie, L858R of L861Q

Aanvullende uitsluitingscriteria voor dosisuitbreidingscohort 4:

1. Bewijs van een leptomeningeale ziekte

2. Klinisch ernstig ademhalingscompromis (gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker) als gevolg van intercurrente longziekten, waaronder, maar niet beperkt tot:

   1. Elke onderliggende longaandoening
   2. Elke auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsziekte met longbetrokkenheid OF eerdere volledige pneumonectomie
3. Krijgt voorafgaand aan de inschrijving chronische systemische corticosteroïden gedoseerd >10 mg/dag prednison of gelijkwaardige ontstekingsremmende werking of enige vorm van immunosuppressieve therapie
4. Systolische bloeddruk in rust >180 mmHg of diastolische bloeddruk >110 mmHg
5. Eerdere of aanhoudende klinisch relevante ziekte, medische aandoening, chirurgische geschiedenis, fysieke bevinding of laboratoriumafwijking die de veiligheid van de proefpersoon zou kunnen beïnvloeden; de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel veranderen; of de beoordeling van studieresultaten verwarren.