U3-1402 em câncer de pulmão de células não pequenas metastático ou irressecável

Critérios de inclusão para escalonamento de dose e expansão de dose:

1. Tem NSCLC localmente avançado ou metastático, não passível de cirurgia curativa ou radiação
2. Tem pelo menos uma lesão mensurável por RECIST versão 1.1
3. Tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 na triagem

Critérios de inclusão apenas para escalonamento de dose:

1. Tem adenocarcinoma NSCLC documentado histológica ou citologicamente

2. Adquiriu resistência ao EGFR TKI de acordo com os critérios de Jackman (PMID: 19949011)

   1. Confirmação histórica de que o tumor abriga uma mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) conhecida por estar associada à sensibilidade do inibidor de tirosina quinase (TKI) do EGFR (incluindo G719X, deleção do exon 19, L858R, L861Q)
   2. Teve benefício clínico de um EGFR TKI, seguido de progressão sistêmica da doença [Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1] ou Organização Mundial da Saúde (OMS)] durante o tratamento contínuo com um EGFR TKI
3. Está atualmente recebendo e pode descontinuar erlotinibe, gefinitibe, afatinibe ou osimertinibe
4. Esteve recebendo erlotinibe, gefitinibe, afatinibe ou osimertinibe por pelo menos 6 semanas com toxicidades relacionadas bem controladas menores que Grau 3 em gravidade no momento da triagem
5. Tem documentação radiológica da progressão da doença durante o tratamento contínuo com erlotinibe, gefitinibe, afatinibe ou osimertinibe
6. Está disposto a fornecer tecido tumoral de arquivo de uma biópsia realizada dentro de 6 meses após a progressão durante o tratamento com erlotinibe, gefitinibe, afatinibe ou osimertinibe OU tem pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, passível de biópsia central e está disposto a se submeter a uma biópsia tumoral de triagem
7. Demonstra ausência de mutação EGFR T790M se tratado com erlotinib, gefitinib ou afatinib. Nenhum teste de mutação EGFR é necessário se tratado com osimertinibe.

Critérios de inclusão apenas para todas as coortes de expansão de dose:

1. Recebeu terapia sistêmica para doença localmente avançada ou metastática, incluindo pelo menos 1 regime de quimioterapia à base de platina
2. Tem progressão radiológica documentada da doença durante/após o regime de tratamento mais recente para doença localmente avançada ou metastática

3. Para as Coortes 1, 2, 3a e 3b: Está disposto a fornecer tecido tumoral de arquivo de uma biópsia realizada dentro de 6 meses após o consentimento e realizada após a progressão durante/após o tratamento com o regime de terapia de câncer mais recente OU tem pelo menos 1 lesão, não anteriormente irradiado, passível de biópsia central e está disposto a se submeter à biópsia do tumor. O tecido tumoral deve ser em quantidade suficiente, conforme definido no manual do laboratório, e conter conteúdo adequado de tecido tumoral, conforme confirmado pela coloração de hematoxilina e eosina (H&S) no laboratório central.

   • Para a Coorte 4: Nem o tecido tumoral de arquivo nem a biópsia central do tumor serão coletados

Critérios de inclusão específicos para Coortes 1, 3a, 3b e 4 de Expansão de Dose:

1. Tem histológica ou citologicamente documentado:

   1. Coorte 1: Adenocarcinoma NSCLC
   2. Coortes 3a, 3b e 4: NSCLC (incluindo qualquer histologia diferente de células pequenas ou células pequenas combinadas e células não pequenas)
2. Possui documentação de progressão radiológica da doença após uma ou mais linhas de tratamento com EGFR TKI. Os participantes com mutação EGFR T790M após tratamento com erlotinib, gefitinib afatinib ou dacomitinib devem ter recebido e ter documentação de progressão radiológica da doença após tratamento com osimertinib, a menos que não possam ou não queiram.
3. Possui documentação de mutação(ões) ativadora(s) de EGFR detectada(s) em tecido tumoral: G719X, deleção de exon 19, L858R ou L861Q. Os participantes com outras mutações ativadoras de EGFR podem ser elegíveis após discussão com o Patrocinador.

Critérios de inclusão específicos para a Coorte 2 de Expansão de Dose:

1. Tem NSCLC escamoso ou não escamoso documentado histológica ou citologicamente (ou seja, sem mutações ativadoras de EGFR).
2. Recebeu tratamento anterior com regime baseado em anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1 no cenário localmente avançado ou metastático, a menos que não seja capaz ou não queira. Os participantes com NSCLC conhecidos por apresentarem alteração(ões) genômica(s) diferente(s) de mutação(ões) de EGFR (por exemplo, fusão ALK ou ROS1) para as quais o tratamento está disponível também devem ter recebido tratamento anterior com pelo menos 1 terapia direcionada ao genótipo.

Critérios de Exclusão para Escalonamento de Dose e Expansão de Dose:

1. Tem alguma evidência de histologia de células pequenas, ou histologia combinada de células pequenas e não pequenas, na biópsia do tumor original ou na biópsia de triagem realizada após a progressão

2. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   1. Qualquer quimioterapia citotóxica, agente experimental ou outro(s) medicamento(s) anticancerígeno(s) de um regime de tratamento de câncer anterior ou estudo clínico (exceto EGFR TKI nas Coortes 1, 3a, 3b e 4 apenas), dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo
   2. Terapia com inibidor de checkpoint imunológico dentro de 21 dias após a primeira dose do tratamento do estudo
   3. Tratamento prévio com um anticorpo anti-HER3 (somente escalonamento de dose)
   4. Tratamento prévio com um inibidor da topoisomerase I (somente escalonamento de dose)
   5. Tratamento prévio com um conjugado droga-anticorpo (ADC) que consiste em um derivado de exatecan que é um inibidor da topoisomerase I (por exemplo, DS-8201a) (somente escalonamento de dose)
   6. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento medicamentoso do estudo
   7. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento com o medicamento do estudo, ou radioterapia paliativa dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento com o medicamento do estudo, ou radioterapia estereotáxica dentro 1 semana antes da primeira dose de U3-1402

3. Tem história de outra malignidade ativa dentro de 3 anos antes da inscrição, exceto:

   1. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado OU
   2. Tumores superficiais da bexiga (Ta, Tis, T1) OU
   3. Doença in situ tratada curativamente
4. Tem compressão da medula espinhal ou metástases do sistema nervoso central clinicamente ativas, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com corticosteroides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Participantes com metástases cerebrais clinicamente inativas podem ser incluídos no estudo. Os participantes com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não necessitam de tratamento com corticosteróides ou anticonvulsivantes podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia. Um mínimo de 2 semanas deve ter decorrido entre o fim da radioterapia cerebral total e a inscrição no estudo (1 semana para radioterapia estereotáxica)
5. Tem história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
6. Tem insuficiência cardíaca congestiva sintomática [New York Heart Association (NYHA) Classes II-IV], angina instável nos últimos 6 meses ou arritmia cardíaca que requer tratamento antiarrítmico
7. Tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigatada (MUGA)
8. Tem alguma anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma (ECG) em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau ou intervalo PR > 250 milissegundos (ms)
9. Tem um intervalo QT médio corrigido usando o prolongamento da Fórmula de Correção de Fridericia (QTcF) para > 470 ms para mulheres e > 450 ms para homens em três medições de triagem sucessivas
10. Incapaz ou indisposto a descontinuar medicamentos concomitantes que sabidamente prolongam o intervalo QT
11. Tem quaisquer fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) ou risco de eventos arrítmicos, como síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau.
12. Tem qualquer história de doença pulmonar intersticial (DPI) (incluindo fibrose pulmonar ou pneumonite por radiação grave), tem DPI/pneumonite atual ou suspeita de ter tal doença por imagem durante a triagem
13. Tem doença da córnea clinicamente significativa

Critérios de Exclusão Adicionais para Coorte de Expansão de Dose 2:

1. Possui documentação de uma ou mais das seguintes mutações ativadoras de EGFR: G719X, deleção do exon 19, L858R ou L861Q

Critérios de Exclusão Adicionais para Coorte de Expansão de Dose 4:

1. Evidência de qualquer doença leptomeníngea

2. Comprometimento respiratório clinicamente grave (com base na avaliação do investigador) resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, entre outros:

   1. Qualquer distúrbio pulmonar subjacente
   2. Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória com envolvimento pulmonar OU pneumonectomia completa prévia
3. Está recebendo corticosteróides sistêmicos crônicos dosados ​​em > 10 mg/dia de prednisona ou atividade anti-inflamatória equivalente ou qualquer forma de terapia imunossupressora antes da inscrição
4. Pressão arterial sistólica em repouso >180 mmHg ou pressão arterial diastólica >110 mmHg
5. Doença clinicamente relevante anterior ou contínua, condição médica, histórico cirúrgico, achado físico ou anormalidade laboratorial que possa afetar a segurança do sujeito; alterar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da droga em estudo; ou confundir a avaliação dos resultados do estudo.