U3-1402 áttétes vagy nem reszekálható, nem kissejtes tüdőrákban

Bevételi kritériumok mind a dózisemeléshez, mind a dóziskiterjesztéshez:

1. Lokálisan előrehaladott vagy áttétes NSCLC-je van, gyógyító műtétre vagy besugárzásra nem alkalmas
2. RECIST 1.1-es verziónként legalább egy mérhető elváltozása van
3. A Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménystátusza 0 vagy 1 a szűréskor

Bevonási kritériumok csak a dózisemeléshez:

1. Szövettani vagy citológiailag dokumentált adenocarcinoma NSCLC-je van

2. EGFR TKI-vel szembeni rezisztenciát szerzett a Jackman-kritériumok szerint (PMID: 19949011)

   1. Történelmi megerősítés, hogy a daganat epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutációt tartalmaz, amelyről ismert, hogy az EGFR tirozin kináz gátló (TKI) érzékenységgel jár (beleértve a G719X-et, a 19-es exon delécióját, az L858R-t, az L861Q-t)
   2. Klinikai előnyöket tapasztalt az EGFR TKI-vel, amelyet a betegség szisztémás progressziója követett [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verzió] vagy az Egészségügyi Világszervezet (WHO)] folyamatos EGFR TKI-kezelés alatt
3. Jelenleg erlotinibet, gefinitibet, afatinibet vagy osimertinibet kap, és abba tudja hagyni
4. Legalább 6 hete kapott erlotinibet, gefitinibet, afatinibet vagy osimertinibet, jól kontrollált kapcsolódó toxicitásokkal, amelyek súlyossága a szűrés időpontjában 3-nál alacsonyabb volt
5. Rendelkezik radiológiai dokumentációval a betegség progressziójáról, miközben folyamatos erlotinib-, gefitinib-, afatinib- vagy osimertinib-kezelésben részesül
6. hajlandó rendelkezésre bocsátani az erlotinib-, gefitinib-, afatinib- vagy osimertinib-kezelés során a progressziótól számított 6 hónapon belül elvégzett biopsziából származó archivált daganatszövetet VAGY legalább egy olyan elváltozása van, amely korábban nem volt besugárzott, alkalmas magbiopsziára, és hajlandó alávetni a tumor biopszia szűrését
7. Erlotinib-, gefitinib- vagy afatinib-kezelés esetén az EGFR T790M mutáció hiányát mutatja. Az osimertinibbel történő kezelés esetén nincs szükség EGFR-mutációs vizsgálatra.

Bevonási kritériumok csak az adagkiterjesztés összes kohorszához:

1. lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegsége miatt szisztémás kezelésben részesült, beleértve legalább 1 platina alapú kemoterápiás kezelést
2. Dokumentált radiológiai betegség progressziója a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség legutóbbi kezelési rendje alatt/után

3. Az 1., 2., 3a. és 3b. kohorsz esetében: hajlandó a hozzájárulástól számított 6 hónapon belül elvégzett és a progressziót követően a legutóbbi rákterápiás sémával végzett kezelés alatt/után végzett biopsziából származó archivált daganatszövetet rendelkezésre bocsátani VAGY legalább 1 léziója van, korábban nem besugárzott, alkalmas a magbiopsziára, és hajlandó alávetni a tumorbiopsziát. A tumorszövetnek elegendő mennyiségűnek kell lennie a laboratóriumi kézikönyvben meghatározottak szerint, és megfelelő tumorszövet-tartalmat kell tartalmaznia, amelyet hematoxilin és eozin (H&S) festéssel igazoltak a központi laboratóriumban.

   • A 4. kohorsz esetében: Sem az archív tumorszövet, sem a magdaganat biopszia nem kerül begyűjtésre

A Dóziskiterjesztés 1., 3a., 3b. és 4. kohorszára jellemző bevonási kritériumok:

1. Szövettani vagy citológiailag dokumentált:

   1. 1. kohorsz: Adenocarcinoma NSCLC
   2. 3a, 3b és 4 kohorsz: NSCLC (beleértve a kissejtes vagy kombinált kissejtes és nem kissejtes szövettani vizsgálatokat is)
2. Dokumentációval rendelkezik a radiológiai betegség progressziójáról egy vagy több EGFR TKI-kezelést követően. Az erlotinib-, gefitinib-afatinib- vagy dakomitinib-kezelést követően EGFR T790M mutációban szenvedő résztvevőknek rendelkezniük kell a radiológiai betegség osimertinib-kezelést követő progressziójával kapcsolatos dokumentációval, kivéve, ha nem tudják vagy nem akarják.
3. Dokumentációja van a daganatszövetből kimutatott EGFR-aktiváló mutáció(k)ról: G719X, 19. exondeléció, L858R vagy L861Q. Az egyéb EGFR-aktiváló mutációkkal rendelkező résztvevők jogosultak lehetnek a szponzorral folytatott megbeszélést követően.

Az adagkiterjesztés 2. kohorszára jellemző bevonási kritériumok:

1. Szövettani vagy citológiailag dokumentált laphám vagy nem laphám NSCLC-je van (azaz EGFR-aktiváló mutációk nélkül).
2. Korábban anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 antitest-alapú kezelésben részesült lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus állapotban, kivéve, ha nem tud vagy nem akar. Azoknak az NSCLC-ben szenvedő résztvevőknek, akikről ismert, hogy az EGFR-mutáció(k)on kívüli genomiális elváltozás(ok) (pl. ALK vagy ROS1 fúzió) vannak, amelyek kezelésére rendelkezésre áll, szintén előzetes kezelésben kell részesülniük legalább 1 genotípus-irányított terápiával.

Kizárási kritériumok a dózis emelésére és a dózis kiterjesztésére:

1. Van-e bármilyen bizonyítéka kissejtes szövettanra vagy kombinált kissejtes és nem kissejtes szövettanra az eredeti tumorbiopsziában vagy a progressziót követően végzett szűrési biopsziában

2. Kezelés a következők bármelyikével:

   1. Bármilyen citotoxikus kemoterápia, vizsgálati szer vagy egyéb rákellenes gyógyszer(ek) egy korábbi rákkezelési sémából vagy klinikai vizsgálatból (az EGFR TKI kivételével az 1., 3a, 3b és 4. kohorszban), a vizsgálati kezelés első adagját követő 14 napon belül
   2. Immunellenőrzési pont inhibitor terápia a vizsgálati kezelés első adagját követő 21 napon belül
   3. Előzetes kezelés anti-HER3 antitesttel (csak dózisemelés)
   4. Korábbi kezelés topoizomeráz I gátlóval (csak a dózis emelése)
   5. Előzetes kezelés antitest-gyógyszer konjugátummal (ADC), amely exatekán származékból áll, amely topoizomeráz I gátló (pl. DS-8201a) (csak dózisemelés)
   6. Nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) a vizsgálati gyógyszeres kezelés első adagját követő 4 héten belül
   7. Sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ában vagy széles sugárzónában a vizsgált gyógyszeres kezelés első dózisát követő 4 héten belül, vagy palliatív sugárterápia a vizsgálati gyógyszeres kezelés első dózisát követő 2 héten belül, vagy sztereotaktikus sugárterápia 1 héttel az U3-1402 első adagja előtt

3. A felvételt megelőző 3 éven belül más aktív rosszindulatú daganat is előfordult, kivéve:

   1. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák VAGY
   2. Felületes hólyagdaganatok (Ta, Tis, T1) VAGY
   3. In situ betegség gyógyító kezelése
4. Gerincvelő-kompresszióval vagy klinikailag aktív központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkezik, amelyeket kezeletlennek és tünetinek definiálnak, vagy kortikoszteroid- vagy görcsoldó terápiát igényel a kapcsolódó tünetek csökkentése érdekében. A klinikailag inaktív agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők bevonhatók a vizsgálatba. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező, már nem tünetmentes résztvevők, akik nem igényelnek kortikoszteroid- vagy görcsoldó kezelést, bevonhatók a vizsgálatba, ha felépültek a sugárterápia akut toxikus hatásából. Legalább 2 hétnek kell eltelnie a teljes agy sugárkezelésének vége és a vizsgálatba való beiratkozás között (sztereotaktikus sugárterápia esetén 1 hét)
5. Szívinfarktusa volt az elmúlt 6 hónapban
6. Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség [New York Heart Association (NYHA) II-IV. osztálya], instabil anginája az elmúlt 6 hónapban, vagy szívritmuszavara van, amely antiaritmiás kezelést igényel
7. A bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) 50%-nál kisebb az echocardiogram (ECHO) vagy a többszörös felvételezés (MUGA) alapján
8. Bármilyen klinikailag fontos rendellenessége van a nyugalmi elektrokardiogram (EKG) ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal oldali köteg-elágazás, harmadik fokú szívblokk, másodfokú szívblokk vagy a PR-intervallum > 250 ms (ms)
9. Az átlagos korrigált QT-intervallum a Fridericia-féle korrekciós képlet (QTcF) szerint több mint 470 ms-ra nőstényeknél és >450 ms-ra férfiaknál három egymást követő szűrési mérés során
10. Nem tudja vagy nem akarja abbahagyni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot
11. Van olyan tényezője, amely növeli a QT (QTc) korrigált megnyúlásának vagy az aritmiás események kockázatát, például veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családban, vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál első fokú rokonoknál.
12. Bármilyen kórelőzményében intersticiális tüdőbetegség (ILD) szerepel (beleértve a tüdőfibrózist vagy a súlyos besugárzásos tüdőgyulladást), jelenleg ILD-ben/tüdőgyulladásban szenved, vagy ilyen betegségre gyanakszik a szűrés során végzett képalkotás alapján
13. Klinikailag jelentős szaruhártya-betegségben szenved

További kizárási kritériumok a 2. dózisbővítési kohorszhoz:

1. Rendelkezik a következő EGFR-aktiváló mutációk közül egy vagy több dokumentációval: G719X, 19-es exon deléció, L858R vagy L861Q

További kizárási kritériumok a 4. dóziskiterjesztési kohorszhoz:

1. Bármely leptomeningeális betegség bizonyítéka

2. Klinikailag súlyos légzési kompromittáció (a vizsgáló értékelése alapján), amely egyidejű tüdőbetegségekből ered, beleértve, de nem kizárólagosan:

   1. Bármilyen mögöttes tüdőbetegség
   2. Bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy gyulladásos betegség tüdőérintettséggel VAGY korábbi teljes pneumonectomiával
3. krónikus szisztémás kortikoszteroidokat kap napi >10 mg prednizon dózisban vagy azzal egyenértékű gyulladáscsökkentő hatással, vagy bármilyen immunszuppresszív kezelést a beiratkozás előtt
4. Nyugalmi szisztolés vérnyomás >180 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >110 Hgmm
5. Korábbi vagy folyamatban lévő, klinikailag jelentős betegség, egészségügyi állapot, műtéti előzmény, fizikális lelet vagy laboratóriumi eltérés, amely befolyásolhatja az alany biztonságát; megváltoztatja a vizsgált gyógyszer felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását; vagy megzavarja a tanulmányi eredmények értékelését.