U3-1402 bei metastasiertem oder nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien sowohl für die Dosiseskalation als auch für die Dosisexpansion:

1. Hat lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC, das einer kurativen Operation oder Bestrahlung nicht zugänglich ist
2. Hat mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1
3. Hat beim Screening den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1

Einschlusskriterien nur für die Dosiseskalation:

1. Hat ein histologisch oder zytologisch dokumentiertes Adenokarzinom NSCLC

2. Resistenz gegen EGFR TKI gemäß den Jackman-Kriterien erworben hat (PMID: 19949011)

   1. Historische Bestätigung, dass der Tumor eine Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) aufweist, von der bekannt ist, dass sie mit der Sensitivität des EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) assoziiert ist (einschließlich G719X, Exon 19-Deletion, L858R, L861Q)
   2. Hat einen klinischen Nutzen von einem EGFR-TKI erfahren, gefolgt von einer systemischen Progression der Krankheit [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1] oder Weltgesundheitsorganisation (WHO)] während einer kontinuierlichen Behandlung mit einem EGFR TKI
3. Erhält derzeit Erlotinib, Gefinitib, Afatinib oder Osimertinib und kann diese absetzen
4. Hat Erlotinib, Gefitinib, Afatinib oder Osimertinib für mindestens 6 Wochen mit gut kontrollierten damit verbundenen Toxizitäten von weniger als Grad 3 zum Zeitpunkt des Screenings erhalten
5. Hat eine radiologische Dokumentation des Fortschreitens der Krankheit während einer kontinuierlichen Behandlung mit Erlotinib, Gefitinib, Afatinib oder Osimertinib
6. Ist bereit, archiviertes Tumorgewebe aus einer Biopsie bereitzustellen, die innerhalb von 6 Monaten nach dem Fortschreiten während der Behandlung mit Erlotinib, Gefitinib, Afatinib oder Osimertinib durchgeführt wird ODER mindestens eine Läsion hat, die nicht zuvor bestrahlt wurde, für eine Kernbiopsie zugänglich ist und bereit ist, sich einer Screening-Tumorbiopsie zu unterziehen
7. Zeigt das Fehlen einer EGFR T790M-Mutation, wenn es mit Erlotinib, Gefitinib oder Afatinib behandelt wird. Bei Behandlung mit Osimertinib ist kein EGFR-Mutationstest erforderlich.

Einschlusskriterien nur für alle Kohorten der Dosiserweiterung:

1. Hat eine systemische Therapie für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten, einschließlich mindestens 1 platinbasierter Chemotherapie
2. Hat dokumentierte radiologische Krankheitsprogression während / nach dem letzten Behandlungsschema für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Krankheit

3. Für die Kohorten 1, 2, 3a und 3b: Ist bereit, archiviertes Tumorgewebe aus einer Biopsie bereitzustellen, die innerhalb von 6 Monaten nach Zustimmung und nach Progression während / nach der Behandlung mit dem neuesten Krebstherapieschema durchgeführt wurde ODER mindestens 1 Läsion hat, nicht zuvor bestrahlt, für eine Stanzbiopsie geeignet und bereit ist, sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen. Das Tumorgewebe muss von ausreichender Menge sein, wie im Laborhandbuch definiert, und einen angemessenen Gehalt an Tumorgewebe aufweisen, wie durch Hämatoxylin- und Eosin (H&S)-Färbung im Zentrallabor bestätigt.

   • Für Kohorte 4: Weder archiviertes Tumorgewebe noch Kerntumorbiopsie werden gesammelt

Spezifische Einschlusskriterien für die Kohorten 1, 3a, 3b und 4 der Dosiserweiterung:

1. Hat histologisch oder zytologisch dokumentiert:

   1. Kohorte 1: Adenokarzinom NSCLC
   2. Kohorten 3a, 3b und 4: NSCLC (einschließlich aller Histologien außer kleinzellig oder kombiniert kleinzellig und nicht-kleinzellig)
2. Hat eine Dokumentation des radiologischen Krankheitsverlaufs nach einer oder mehreren Linien der EGFR-TKI-Behandlung. Teilnehmer mit EGFR T790M-Mutation nach Behandlung mit Erlotinib, Gefitinib, Afatinib oder Dacomitinib müssen eine Dokumentation des radiologischen Fortschreitens der Erkrankung nach der Behandlung mit Osimertinib erhalten haben und haben, es sei denn, sie sind nicht in der Lage oder nicht bereit.
3. Hat eine Dokumentation von EGFR-aktivierenden Mutationen, die aus Tumorgewebe nachgewiesen wurden: G719X, Exon-Deletion 19, L858R oder L861Q. Teilnehmer mit anderen EGFR-aktivierenden Mutationen können nach Rücksprache mit dem Sponsor teilnahmeberechtigt sein.

Einschlusskriterien spezifisch für Kohorte 2 der Dosiserweiterung:

1. Hat ein histologisch oder zytologisch dokumentiertes squamöses oder nicht squamöses NSCLC (dh ohne EGFR-aktivierende Mutationen).
2. Hat eine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper-basiertem Regime in der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Umgebung erhalten, es sei denn, dies ist möglich oder nicht gewollt. Teilnehmer mit NSCLC, von denen bekannt ist, dass sie andere genomische Veränderungen als EGFR-Mutation(en) aufweisen (z. B. ALK- oder ROS1-Fusion), für die eine Behandlung verfügbar ist, müssen ebenfalls eine vorherige Behandlung mit mindestens 1 genotypgerichteter Therapie erhalten haben.

Ausschlusskriterien für Dosiseskalation und Dosisexpansion:

1. Hat irgendeinen Hinweis auf kleinzellige Histologie oder kombinierte kleinzellige und nicht-kleinzellige Histologie in der ursprünglichen Tumorbiopsie oder in der nach der Progression durchgeführten Screening-Biopsie

2. Behandlung mit einem der folgenden:

   1. Alle zytotoxischen Chemotherapien, Prüfpräparate oder anderen Krebsmedikamente aus einem früheren Krebsbehandlungsschema oder einer klinischen Studie (außer EGFR TKI nur in den Kohorten 1, 3a, 3b und 4) innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
   2. Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
   3. Vorherige Behandlung mit einem Anti-HER3-Antikörper (nur Dosiseskalation)
   4. Vorherige Behandlung mit einem Topoisomerase-I-Hemmer (nur Dosiseskalation)
   5. Vorherige Behandlung mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem Exatecan-Derivat besteht, das ein Topoisomerase-I-Inhibitor ist (z. B. DS-8201a) (nur Dosiseskalation)
   6. Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
   7. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder stereotaktische Strahlentherapie innerhalb 1 Woche vor der ersten Dosis von U3-1402

3. Hat innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung eine andere aktive Malignität in der Vorgeschichte, außer:

   1. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs ODER
   2. Oberflächliche Blasentumoren (Ta, Tis, T1) ODER
   3. Kurativ behandelte In-situ-Erkrankung
4. Hat Rückenmarkskompression oder klinisch aktive Metastasen des Zentralnervensystems, definiert als unbehandelt und symptomatisch, oder erfordert eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva, um die damit verbundenen Symptome zu kontrollieren. Teilnehmer mit klinisch inaktiven Hirnmetastasen können in die Studie aufgenommen werden. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen, die nicht mehr symptomatisch sind und die keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Ende der Ganzhirnbestrahlung und der Aufnahme in die Studie müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein (1 Woche bei stereotaktischer Bestrahlung)
5. Hat in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte
6. Hat symptomatische kongestive Herzinsuffizienz [New York Heart Association (NYHA) Klassen II-IV], instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate oder Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Behandlung erfordern
7. Hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%, entweder durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)
8. Hat klinisch bedeutsame Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-Elektrokardiogramms (EKG), z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades oder PR-Intervall > 250 Millisekunden (ms)
9. Hat eine mittlere korrigierte QT-Intervallverlängerung unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel (QTcF) auf > 470 ms für Frauen und > 450 ms für Männer in drei aufeinanderfolgenden Screening-Messungen
10. Nicht in der Lage oder nicht bereit, begleitende Arzneimittel abzusetzen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern
11. Hat irgendwelche Faktoren, die das Risiko einer Verlängerung des korrigierten QT (QTc)-Intervalls oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie z.
12. Hat eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) (einschließlich Lungenfibrose oder schwerer Strahlenpneumonitis), hat eine aktuelle ILD / Pneumonitis oder es besteht der Verdacht, dass eine solche Krankheit durch Bildgebung während des Screenings vorliegt
13. Hat eine klinisch signifikante Hornhauterkrankung

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Dosiserweiterung Kohorte 2:

1. Hat eine Dokumentation einer oder mehrerer der folgenden EGFR-aktivierenden Mutationen: G719X, Exon 19-Deletion, L858R oder L861Q

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Dosiserweiterung Kohorte 4:

1. Hinweise auf eine leptomeningeale Erkrankung

2. Klinisch schwere Beeinträchtigung der Atemwege (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes) infolge interkurrenter Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Jede zugrunde liegende Lungenerkrankung
   2. Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen mit Lungenbeteiligung ODER vorheriger vollständiger Pneumonektomie
3. Erhält chronische systemische Kortikosteroide in einer Dosierung von > 10 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente entzündungshemmende Wirkung oder irgendeine Form von immunsuppressiver Therapie vor der Einschreibung
4. Systolischer Ruheblutdruck >180 mmHg oder diastolischer Blutdruck >110 mmHg
5. Frühere oder anhaltende klinisch relevante Krankheit, medizinischer Zustand, chirurgische Vorgeschichte, körperlicher Befund oder Laboranomalie, die die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen könnten; die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments verändern; oder die Bewertung von Studienergebnissen verfälschen.