机器人与 TaTME 直肠手术（ROTA 研究） (ROTA)

引言 结直肠癌 (CRC) 是第四大最常见的恶性疾病，全世界每年有超过 100 万新病例 (1) 由于 TME，直肠癌手术的结果在过去二十年中得到了显着改善，TME 涉及完全切除保留盆腔自主神经的直肠系膜。 直肠癌的局部复发率急剧下降，因为直肠系膜中放射状扩散的癌细胞通过完全切除该组织而被去除。(2)(3)(4) 微创手术 (MIS) 正在慢慢取代结直肠疾病的首选手术方法。 最近发表的随机临床试验 (RCT)，如 COLOR II、COREAN 和 CLASICC，与开放式 TME 相比，腹腔镜全直肠系膜切除术（就短期和长期结果而言）显示出更好的结果 (5)( 6)(7) 然而，腹腔镜 TME 在低位直肠癌患者中的应用有限，这些患者需要具有超低位括约肌保留腹腔镜手术经验的外科医生，而这种手术极有可能留下阳性环周切缘 (CRM) . 此外，狭窄的骨盆解剖结构；男性和高体重指数 (BMI) 也是腹腔镜手术的不利患者特征

克服这些挑战的需要促使外科医生采用替代技术。 最近引入直肠癌手术治疗的两种手术是机器人低位前切除术 (RLAR) 和经肛门全直肠系膜切除术 (TaTME)。 这两种新手术有可能克服肥胖、狭窄的男性骨盆和体积大且低的肿瘤等解剖学限制，以改善手术治疗，从而改善潜在的肿瘤学结果。

TaTME 结合了 TAMIS（经肛门微创手术）和经腹部方法以实现 TME。经肛门 TME (TaTME) 通常从直肠切除术开始，以“自下而上”的方式进展到脾曲/乙状结肠动员(8). 将单切口腹腔镜手术端口引入肛管以获得直肠内窥镜通路，建立直肠气管，在肿瘤下方应用荷包缝合，这确保了足够的肿瘤远端边缘 (9)。 随后使用腹腔镜器械进行经肛门切除术。使用 CO2 进行直肠扩张并结合放大光学器件可以很好地观察组织平面。 更容易进入低位直肠有助于外科医生使用质量更好的 TME，并且在直接可视化下精确选择远端切除边缘有助于确保足够的边缘。 TaTME 可能通过避免腹腔镜方法中经常需要的多次吻合器击发来帮助实现更安全的吻合，并可能导致更高的括约肌保留手术率。

近年来，机器人方法因其对手术外科医生的潜在学习益处和对患者的临床益处而受到广泛关注。 与腹腔镜手术相比，一些临床益处包括住院时间更短和功能结果改善 (10) 机器人平台提供的其他优势具有改善临床结果的潜力，(11)(12) (13)。

在各种试验中，对这两种新手术与开放式和传统腹腔镜手术进行了回顾性比较，表明这些方法是安全可行的 (9)(14)。 然而，仍然缺乏关于这两种技术直接比较的数据。

机器人直肠切除术的潜在优势 技术优势 机器人系统相对于腹腔镜 TME 的潜在优势包括卓越的三维视觉、复制外科医生手部动作的七个运动自由度、无震颤和潜在的卓越人体工程学，表明在这两种常规手术中的潜在应用和更困难的情况

操作员学习的好处 与腹腔镜 TME 相比，机器人 TME 的主要批评是更长的操作时间和更高成本的显着趋势 (14)。 机器人系统的更多使用和熟悉导致手术时间、开放手术转化率和收获淋巴结数量的显着改善。

Bokhari 等人 (15) 提出，在使用累积和 (CUSUM) 方法分析 50 名患者后，机器人结直肠手术的学习曲线达到 15 至 25 例，分 3 个学习阶段。 作者建议在 25 个案例后达到第 3 阶段，这代表了一个掌握阶段，可以管理更具挑战性的案例。 Kim 等人表明，早期腹腔镜 TME 的学习曲线在 65 例后趋于稳定，而机器人 TME 则为 32 例 (16)。迄今为止，大多数关于 RLAR 的研究都是使用达芬奇 Si 系统或更旧的模型完成的。 使用较新的系统 X 或 Xi，一旦外科医生完成了至少 60 次手术，我们相信结果和手术时间会更少，最近由 ROLAR 试验 (12) 发表。 同样，要使用 TaTME 外科医生获得良好的临床和肿瘤学结果，需要至少完成 60 例手术。 因此，我们决定选择 60 个程序作为任意数字来选择我们参与该试验的外科医生经验。 选择这个数字表明外科医生处于精通期，因此有望获得良好的临床和肿瘤学结果考虑到直接比较这两种手术的证据不足，我们的目标是直接比较这两种手术的无病生存率和其他临床结果和肿瘤学结果掌握在经验丰富的外科医生手中。

TaTME 直肠切除术的潜在好处 TaTME 即使在困难的骨盆中也能更好地进入直肠下部，并且在直视下通过将远端插入肿瘤荷包绳确保清晰的远端边缘。 这确保了端到端吻合而不需要多次吻合器发射。 这种方法还允许两个团队与同时操作的腹部和会阴外科医生协同作用。

然而，该技术仍然需要高超的手术技巧和在密闭空间内操作的能力，并且人们对直接处理和仪器使用时肿瘤细胞的溢出表示担忧。

方法和分析 设计 这是一项观察性前瞻性多中心试验。 根据所选的中心，患者将被分配 RLAR 或 TaTME。这些中心将进行 TaTME 或 RLAR 治疗直肠癌。 该研究将包括来自英国和丹麦的 330 名患者。 该研究对分期研究、手术时间或患者术前、围手术期或术后护理的任何其他方面没有影响。 所有决定都由当地临床医生多学科团队做出，包括何时出院。 然而，执行分析的生物统计学家将不知道干预措施

目标 结果测量 评估此结果测量的时间点（如果适用） 主要目的 该研究的主要目的是比较经验丰富的外科医生手中 RLAR 和 TaTME 之间的 3 年无病生存率 3 年无病生存率生存 前 2 年术后 6 个月，接下来 3 年 12 个月随访 次要/探索性目标 手术发病率/死亡率高达 90 天

病理质量评估

先进微创手术中术中不良事件的评估

3 年总生存期

卫生经济学评估

评估手术时间

RLAR 和 TaTME ARMS 每个中心每月的招聘人数

直肠系膜切除术 (TME) 的完整性将由病理学家评估并定义为：

1. 远端切缘≥1cm
2. 淋巴结产量
3. 直肠系膜手术平面
4. R0 切除（所有切缘清晰）报告“未遂事故”和对临床结果的相关影响

医疗保健资源利用率（成本），包括住院时间、ICU 小时数和通过劳动力调查收集的生产力损失）。 返回工作/活动也将包括总手术室利用时间和手术时间皮肤到皮肤，分钟这将用作可行性评估的一部分，以确定招聘期和后续阶段的持续时间。 还将监测随访期间的患者脱落率 研究人群 计划接受 TME 初始治疗的直肠癌参与者。纳入和排除标准见表 1 表 1 纳入标准 排除标准

• 参与者愿意并且能够对参与试验给予知情同意。
• 在试验过程中怀孕、哺乳或计划怀孕的女性参与者。
• 男女不限，18岁或以上。
• 预期寿命少于 6 个月的参与者。
• 在 MDT 讨论后接受直肠癌 TME 手术。
• 研究者认为可能使参与者因参与试验而面临风险，或可能影响试验结果或参与者参与试验的能力的任何其他重大疾病或病症。
• 参加者在入组时没有盆腔放疗的禁忌证。
• 在过去 12 周内参加过涉及研究产品的另一项研究试验的参与者。
• 调查员认为，能够并愿意遵守所有试验要求。
• 距肛缘的肿瘤距离 - 12 厘米或更小
• 如果合适，愿意通知他或她的全科医生和顾问参与试验。

参与者数量 主要研究终点 DFS 定义为成功手术后至局部、区域/远处复发或因结直肠癌死亡的第一天的时间（将审查继发性恶性肿瘤患者）。 总生存期定义为成功手术后至死亡的时间。

在 TaTME 中，假设 3 年的 DFS 为 92%，在 RLAR 组中为 95%。 选择 90% 的非劣效性界值。 基于这一估计，样本量计算已经完成，单边显着性水平为 20%，功效为 80%。 总共需要 330 名患者，其中 RLAR 组需要 165 名患者，TaTME 需要 165 名患者，假设有 10% 的失访率。

在进行倾向匹配分析后，将使用对数秩检验在意向治疗（根据方案）的基础上分析 DFS； DFS 的二次分析也将使用 Cox 比例风险回归模型与不匹配的队列（不调整基线特征，即倾向得分匹配）进行，该模型允许治疗效果并包括具有 alpha 统计相互作用的协变量列表20%的水平。

数据管理案例报告表 (CRF) 将输入安全的在线页面。 只有站点的授权员工才能通过个人安全登录用户名和密码访问以输入数据。 所有纸质 CRF 都必须完成、签名/注明日期并返回给研究者。 每个 CRF 报告的数据应与源数据一致，否则应解释差异。 如果信息未知，则必须在 CRF 上明确说明。 将查询所有缺失或不明确的数据。 所有部分都要完成。

所有试验记录都将存档并安全保存至少 25 年。

伦理和传播 该试验将根据第 18 届世界医学协会大会（芬兰赫尔辛基）通过的指导医生进行涉及人类受试者的生物医学研究的建议进行，并在各自参与国的人类研究法律和良好临床实践。 所有参与国家的医学伦理委员会必须在招募患者之前批准研究方案。

讨论

迄今为止，关于 TaTME 和机器人 TME 的研究主要集中在短期结果和肿瘤学终点，例如标本质量、圆周切除边缘受累和游离远端边缘 (14,17,18) 在最近一项比较 TaTME 和机器人 TME 的研究中，有两组的低质量切除（包括 TME 不完整质量和正圆周切缘 (CRM)）的发生率没有差异。 然而，作者指出，TaTME 组的远端切缘 (DRM) 受累程度更高。 (17) 他们将此归因于 TaTME 的学习曲线效应。 如前所述，之前的报告指出，机器人 TME 的学习曲线低于腹腔镜手术，实际上 TaTME 仍然是腹腔镜“自下而上”的方法。

尽管如此，这两种手术的长期肿瘤学参数，包括总生存期、无病生存期和局部复发率，仍有待阐明。 其次，人们对 TaTME 后复发率增加的担忧非常大 (19)。挪威小组注意到，在手术后中位 11 个月后，TaTME 后局部复发率意外增加了 9.5%(19)。他们的观察结果不清楚，尽管他们执行 TaTME 的外科医生经验丰富，并且在英格兰和西班牙接受过该程序的监督和培训。

1980 年，Knight 和 Griffen (20) 发表了他们使用线性和圆形吻合器进行低位直肠癌吻合的吻合技术。这导致了双吻合技术的引入 (21)。 优点是肠的远端部分没有打开，这避免了直肠残端的溢出。

TaTME 局部复发增加的可能性可能与直肠横断和从会阴部剥离时的气流有关。 直肠荷包缝合从来都不是完全气密的，这总是会导致骨盆中微小的癌细胞破碎，因此这可能会导致局部复发率增加。在机器人 TME 和使用铰接式机器人吻合器期间,直肠横断准确，盆腔内无微观癌细胞渗漏。

考虑到这些当前问题，我们的目标是比较由超出其学习曲线的经验丰富的外科医生执行的两种手术的 3 年无病生存率和局部复发率。 只有在 TaTME 或机器人 TME 中进行过 60 次以上手术的外科医生才会被选中。

ROTA 研究将是第一个比较 RLAR 和 TaTME 在无病生存期（ DFS ）和其他临床试验方面的多中心前瞻性试验，需要申请资金、伦理批准和协议修订。

结论 迫切需要评估新的 TME 手术技术（TaTME 和 RLAR）的长期肿瘤学结果，这将允许为 RC 的定制治疗提出建议。