Robotisk vs. TaTME rektalkirurgi (ROTA STUDY) (ROTA)

Innledning Kolorektal kreft (CRC) er den fjerde vanligste ondartede sykdommen med over 1 million nye tilfeller hvert år over hele verden (1) Resultatet av kirurgi for endetarmskreft har forbedret seg betydelig i løpet av de siste to tiårene på grunn av TME, som innebærer fullstendig fjerning av mesorectum med bevaring av de autonome bekkennervene. Lokal tilbakefallsfrekvens av rektalkreft har falt kraftig fordi radialt spredte kreftceller i mesorectum fjernes ved fullstendig reseksjon av dette vevet.(2)(3)(4) Minimalt invasiv kirurgi (MIS) tar sakte over som den foretrukne operative tilnærmingen for kolorektale sykdommer. Nylig publiserte randomiserte kliniske studier (RCT), som COLOR II, COREAN og CLASICC, har vist bedre resultater for laparoskopisk total mesorektal eksisjon (i form av kortsiktige og langsiktige utfall), sammenlignet med åpen TME(5)( 6)(7) Imidlertid er nytten av laparoskopisk TME begrenset hos pasienter med lav endetarmskreft, som trenger kirurger med erfaring i ultralav sphincter-besparende laparoskopisk kirurgi, som har høy risiko for å etterlate en positiv periferien reseksjonsmargin (CRM) . I tillegg smal bekkenanatomi; mannlig kjønn og høy kroppsmasseindeks (BMI) er også ugunstige pasientegenskaper for en laparoskopisk tilnærming

Behovet for å overvinne disse utfordringene har motivert kirurger til å ta i bruk alternative teknikker. De to nyere prosedyrene som har blitt introdusert for kirurgisk behandling av endetarmskreft er robotisk lav fremre reseksjon (RLAR) og Transanal Total Mesorectal Excision (TaTME). Disse to nye prosedyrene har potensial til å overvinne anatomiske begrensninger som fedme, trangt mannlig bekken og store og lave svulster for å forbedre kirurgisk behandling og dermed potensielt onkologiske utfall.

TaTME kombinerer TAMIS (transanal minimalt invasiv kirurgi) og transabdominal tilnærming for å oppnå TME. Transanal TME (TaTME) starter vanligvis med rektal reseksjon og går videre til miltfleksuren/sigmoid kolonmobilisering på en "bottom-up" måte (8). En single-incision laparoskopisk kirurgi port innføres i analkanalen for å få endoskopisk tilgang til rektum, pneumorectum etableres, en purse-string sutur påføres under svulsten, og dette sikrer en adekvat onkologisk distal margin (9). Transanal eksisjon utføres deretter ved bruk av laparoskopiske instrumenter. Rektal distensjon med CO2 kombinert med forstørret optikk tillater utmerket visualisering av vevsplaner. Enklere tilgang til den lave rektum hjelper kirurgen med TME av bedre kvalitet og presist valg av den distale reseksjonsmarginen under direkte visualisering, bidrar til å sikre en tilstrekkelig margin. TaTME kan potensielt hjelpe til en sikrere anastomose ved å unngå de flere stifteavfyringene som ofte kreves i den laparoskopiske tilnærmingen og kan resultere i høyere forekomst av lukkemuskelbevarende kirurgi.

Robotisk tilnærming har vært gjenstand for stor interesse de siste årene, fra potensielle læringsfordeler til operasjonskirurgen og kliniske fordeler for pasientene. Noen av de kliniske fordelene inkluderer kortere sykehusopphold og forbedrede funksjonelle resultater sammenlignet med laparoskopisk kirurgi (10) De andre fordelene som tilbys av robotplattformen har potensialet til å gi forbedrede kliniske resultater, (11)(12) (13).

Begge de nye prosedyrene har blitt sammenlignet retrospektivt med åpen og konvensjonell laparoskopisk kirurgi i ulike studier, som viser at disse metodene er sikre og gjennomførbare (9)(14). Imidlertid mangler fortsatt data om direkte sammenligning av disse to teknikkene.

Potensielle fordeler med robotiske rektalreseksjoner Tekniske fordeler De potensielle fordelene med robotsystemer fremfor laparoskopisk TME inkluderer overlegen tredimensjonalt syn, syv grader av bevegelsesfrihet som replikerer kirurgens håndbevegelser, mangel på skjelving og potensiell overlegen ergonomi, noe som tyder på potensiell bruk i begge rutiner. og vanskeligere saker

Operatørlæringsfordeler Hovedkritikken til robotisk TME er lengre driftstider og bemerkelsesverdige trender med høyere kostnader, sammenlignet med laparoskopisk TME(14). Større bruk av og kjennskap til robotsystemet har ført til betydelige forbedringer av operasjonstid, konverteringsrater til åpen kirurgi og antall innhøstede lymfeknuter.

Bokhari et al (15) antydet at læringskurven for robotisk kolorektal kirurgi ble oppnådd ved 15 til 25 tilfeller med 3 læringsfaser etter å ha analysert 50 pasienter ved å bruke kumulativ sum (CUSUM) metode. Forfatteren foreslo at fase 3 ble oppnådd etter 25 saker og dette representerte en mestringsfase der mer utfordrende saker kan håndteres. Kim et al viste at læringskurven platået etter 65 tilfeller for tidlig laparoskopisk TME i motsetning til etter 32 tilfeller for Robotic TME (16) De fleste studier hittil om RLAR ble gjort ved bruk av da Vinci Si-systemet eller eldre modeller. Med de nyere systemene X eller Xi, og når kirurgene har oppnådd minst 60 prosedyrer, tror vi at resultatene og operasjonstiden er mindre, som nylig ble publisert av ROLAR-studien (12). Tilsvarende for å oppnå gode kliniske og onkologiske resultater med TaTME kreves det at kirurger har utført minst 60 tilfeller. Derfor bestemte vi oss for å velge 60 prosedyrer som et vilkårlig antall for å velge kirurgenes erfaring som er involvert i denne studien. Valg av dette tallet tyder på at kirurgene er inne i en mestringsperiode og derfor forventes å ha gode kliniske og onkologiske utfall. Med tanke på mangelen på bevis for direkte sammenligning av disse to prosedyrene tar vi sikte på å direkte sammenligne begge prosedyrene for sykdomsfri overlevelse og andre kliniske og onkologiske utfall i hendene på erfarne kirurger.

Potensielle fordeler med TaTME rektale reseksjoner TaTME gir bedre tilgang til nedre endetarm selv i et vanskelig bekken og sikrer også en klar distal margin med innsetting av en distal til tumorpungen under direkte syn. Dette sikrer en ende-til-ende anastomose uten behov for flere stifteavfyringer. Denne tilnærmingen tillater også to-team synergi med en abdominal og perineal kirurg som opererer samtidig.

Teknikken krever imidlertid fortsatt betydelige kirurgiske ferdigheter og evnen til å operere i et trangt rom, og det har vært uttrykt bekymring for søl av tumorceller med direkte håndtering og instrumentering.

Metoder og analyse Design Dette er en observasjonsprospektiv, multisenterforsøk. Pasienter vil bli tildelt enten RLAR eller TaTME, avhengig av de valgte sentrene. Sentrene vil gjøre enten TaTME eller RLAR for behandling av rektal kreft. Studien vil omfatte 330 pasienter fra Storbritannia og Danmark. Denne studien har ingen innvirkning på iscenesettelsesundersøkelser, tidspunkt for kirurgi eller andre aspekter av pasientenes pre-, peri- eller postoperative behandling. Alle beslutninger forblir hos det lokale klinikerens tverrfaglige team, inkludert når de skal utskrives fra sykehus. Imidlertid vil biostatistikerne som utfører analysen bli blindet for intervensjonen

Mål Utfallsmål Tidspunkt(er) for evaluering av dette utfallsmålet (hvis aktuelt) Primærmål Hovedmålet med studien er å sammenligne 3 års sykdomsfri overlevelse mellom RLAR og TaTME i hendene på en erfaren kirurg 3 års sykdomsfri overlevelse 6 månedlige post-oper de første 2 årene og 12-månedlig oppfølging i de neste 3 årene Sekundære/ eksplorative mål Kirurgisk morbiditet/dødelighet opp til 90 dager

Patologisk kvalitetsvurdering

Vurdering av intraoperative bivirkninger innen avansert minimalt-invasiv kirurgi

Samlet overlevelse ved 3 år

Helseøkonomiske vurderinger

Evaluering av operativ tidsperiode

Rekruttering per måned per senter for RLAR og TaTME ARMS

Fullstendigheten av mesorectum excision (TME) vil bli vurdert av patologen og er definert som:

1. Distal reseksjonsmargin ≥ 1 cm
2. Lymfeknuteutbytte
3. Mesorektalplan for kirurgi
4. R0 reseksjon (alle marginer klare) For å rapportere "nesten uhell" og tilhørende innvirkning på kliniske utfall

Utnyttelse av helseressurs (kostnader) inkludert liggetid på sykehus, ICU-timer og produktivitetstap samlet inn gjennom en arbeidsstyrkeundersøkelse). Retur til arbeid/aktivitet vil også inkluderes Total OR-utnyttelsestid og operasjonstid hud mot hud, minutter Dette vil bli brukt som en del av mulighetsvurderingen for å bestemme varigheten av rekrutteringsperioden og oppfølgingsfasen. Frafallsrate for pasienter under oppfølging vil også bli overvåket Studiepopulasjon Deltakere med endetarmskreft som er planlagt for initial behandling med TME. Inklusjons- og eksklusjonskriteriene er vist i Tabell 1 Tabell 1 Inklusjonskriterier Eksklusjonskriterier

• Deltakeren er villig og i stand til å gi informert samtykke for deltakelse i utprøvingen.
• Kvinnelig deltaker som er gravid, ammer eller planlegger graviditet i løpet av forsøket.
• Mann eller kvinne, 18 år eller eldre.
• Deltaker med forventet levealder under 6 måneder.
• Gjennomgår TME-operasjon for endetarmskreft etter MDT-diskusjon.
• Enhver annen betydelig sykdom eller lidelse som, etter etterforskerens mening, enten kan sette deltakerne i fare på grunn av deltakelse i forsøket, eller kan påvirke resultatet av forsøket, eller deltakerens mulighet til å delta i forsøket.
• Deltakeren har ingen kontraindikasjon for bekkenstrålebehandling ved påmelding.
• Deltakere som har deltatt i en annen forskningsstudie som involverer et undersøkelsesprodukt de siste 12 ukene.
• Etter etterforskerens mening er i stand og villig til å etterkomme alle prøvekrav.
• Tumoravstand fra analkant - 12 cm eller mindre
• Villig til å la hans eller hennes allmennlege og konsulent, hvis det er hensiktsmessig, bli varslet om deltakelse i rettssaken.

Antall deltakere Det primære studiens endepunkt, DFS, er definert som tiden etter vellykket kirurgi til den første datoen for lokalt, regionalt/fjernt tilbakefall eller død på grunn av kolorektal kreft (pasienter med sekundær malignitet vil bli sensurert). Total overlevelse er definert som tiden etter vellykket operasjon til døden.

I TaTME er det antatt at DFS er 92 % og i RLAR-armen 95 % ved 3 år. En ikke-mindreverdighetsmargin på 90 % er valgt. Basert på dette estimatet er det gjort beregning av prøvestørrelse med et ensidig signifikansnivå på 20 % og en potens på 80 %. Det er behov for et totalt antall på 330 pasienter, 165 pasienter i RLAR-armen og 165 pasienter i TaTME med et antatt tap på 10 % til oppfølging.

DFS vil bli analysert på en intent-to-treat-basis (per protokoll) ved å bruke en log-rank test etter at tilbøyelighetsanalyse er utført; en sekundær analyse av DFS vil også utføres ved å bruke en Cox proporsjonal hazards regresjonsmodell med den uovertrufne kohorten (uten justering av baseline-karakteristikker, dvs. tilbøyelighetsscore-match) som tillot effekten av behandlingen og inkluderer lister over kovariater med en statistisk interaksjon av alfa nivå på 20 %.

Data Management Case Report Forms (CRFs) vil bli lagt inn på en sikret nettside. Kun autorisert personale på nettsteder vil ha tilgang via et individuelt sikkert påloggingsbrukernavn og passord for å legge inn dataene. Alle papir-CRF-er må fylles ut, signeres/dateres og returneres til etterforskeren. Data rapportert på hver CRF bør være i samsvar med kildedataene eller avvik bør forklares. Dersom informasjon ikke er kjent, må dette tydelig angis på CRF. Alle manglende eller tvetydige data vil bli spurt. Alle seksjoner skal fylles ut.

Alle prøvejournaler vil bli arkivert og oppbevart sikkert i minst 25 år.

Etikk og formidling Forsøket vil bli utført i samsvar med anbefalingene som veileder leger i biomedisinsk forskning som involverer mennesker, vedtatt av den 18. World Medical Association General Assembly, Helsingfors, Finland og angitt i de respektive deltakerlandenes lover som regulerer menneskelig forskning, og God klinisk Øve på. De medisinske etiske komiteene i alle deltakende land må godkjenne studieprotokollen før pasienter registreres.

Diskusjon

Til dags dato har studier på TaTME og robot-TME fokusert hovedsakelig på kortsiktige utfall og onkologiske endepunkter som prøvekvalitet, involvering av perifer reseksjonsmargin og den frie distale margin(14,17,18) I en fersk studie som sammenligner TaTME og Robotic TME, var ingen forskjeller i forekomsten av reseksjon av dårlig kvalitet inkludert ufullstendig kvalitet på TME og positiv periferien reseksjonsmargin (CRM) i begge gruppene. Imidlertid bemerket forfatterne at involvering av distal reseksjonsmargin (DRM) var høyere i TaTME-gruppen.(17) De tilskrev dette til læringskurveeffekten til TaTME. Som diskutert tidligere, har tidligere rapporter bemerket at læringskurven for robot-TME var mindre enn laparoskopisk kirurgi, som faktisk TaTME fortsatt er en laparoskopisk "nedenfra og opp"-tilnærming.

Ikke desto mindre er de langsiktige onkologiske parametrene for begge prosedyrene, inkludert total overlevelse, sykdomsfri overlevelse og lokalt residiv, ennå ikke avklart. For det andre har det vært betydelige bekymringer med hensyn til økt residivrate etter TaTME (19). Den norske gruppen har notert en uventet økning i lokalt residiv etter TaTME på 9,5 % etter en median på 11 måneder etter operasjonen(19). observasjonene deres var uklare, til tross for at kirurgene deres som utførte TaTME var erfarne og ble undersøkt og opplært i England og Spania for prosedyren.

I 1980 publiserte Knight og Griffen (20) sin stifteteknikk for lav rektalkreft anastomose ved bruk av lineær og sirkulær stiftemaskin. Dette har ført til introduksjonen av dobbeltstifteteknikken(21). Fordelen er at det distale segmentet av tarmen ikke åpnes og dette unngår søl fra endetarmsstumpen.

Muligheten for økte lokale residiv i TaTME kan være relatert til rektal transeksjon og luftstrøm under disseksjon fra perineum. Endetarmssuturen er aldri helt lufttett, og dette vil alltid føre til makulering av mikroskopiske kreftceller i bekkenet, og dermed kan dette føre til en økning i frekvensen av lokalt tilbakefall. ,den rektale transeksjonen er nøyaktig og det er ingen lekkasje av mikroskopiske kreftceller i bekkenet.

Med disse aktuelle problemene i tankene, tar vi sikte på å sammenligne 3-års sykdomsfri overlevelse og lokal tilbakefallsfrekvens for de to prosedyrene utført av erfarne kirurger som er utenfor læringskurven. Kun kirurger som har utført mer enn 60 prosedyrer i enten TaTME eller robotisk TME vil bli valgt.

ROTA-studien vil være den første prospektive multisenterstudien som sammenligner RLAR og TaTME med hensyn til sykdomsfri overlevelse (DFS) og andre kliniske studier. Søknader om finansiering, etikkgodkjenning og protokollendringer vil være nødvendig.

Konklusjoner Det er et presserende behov for å vurdere de lange onkologiske resultatene av nyere kirurgiske teknikker for TME (TaTME & RLAR). Dette vil gjøre det mulig å gi anbefalinger for skreddersydd behandling av RC.