Chirurgia rettale robotica vs. TaTME (ROTA STUDY) (ROTA)

Introduzione Il cancro del colon-retto (CRC) è la quarta malattia maligna più comune con oltre 1 milione di nuovi casi ogni anno in tutto il mondo (1) L'esito della chirurgia per il cancro del retto è migliorato notevolmente negli ultimi due decenni a causa della TME, che comporta la rimozione completa del cancro del retto mesoretto con conservazione dei nervi autonomici pelvici. Il tasso di recidiva locale del cancro del retto è diminuito drasticamente perché le cellule tumorali a diffusione radiale nel mesoretto vengono rimosse mediante resezione completa di questo tessuto.(2)(3)(4) La chirurgia mini-invasiva (MIS) sta lentamente prendendo il sopravvento come approccio operativo preferito per le malattie del colon-retto. Studi clinici randomizzati (RCT) recentemente pubblicati, come COLOR II, COREAN e CLASICC, hanno mostrato risultati migliori per l'escissione totale del mesoretto laparoscopica (in termini di risultati a breve e lungo termine), rispetto alla TME aperta(5)( 6)(7) Tuttavia l'utilità della TME laparoscopica è limitata nei pazienti con carcinoma del retto basso, che richiedono chirurghi con esperienza nella chirurgia laparoscopica a risparmio di sfintere ultrabasso, che ha un alto rischio di lasciare un margine di resezione circonferenziale positivo (CRM) . Inoltre, anatomia pelvica stretta; anche il sesso maschile e l'alto indice di massa corporea (BMI) sono caratteristiche del paziente sfavorevoli per un approccio laparoscopico

La necessità di superare queste sfide ha motivato i chirurghi ad adottare tecniche alternative. Le due procedure più recenti che sono state introdotte nella gestione chirurgica del cancro del retto sono la resezione anteriore bassa robotica (RLAR) e l'escissione mesorettale totale transanale (TaTME). Queste due nuove procedure hanno il potenziale per superare i limiti anatomici come l'obesità, il bacino maschile stretto e i tumori voluminosi e bassi per migliorare il trattamento chirurgico e quindi potenzialmente gli esiti oncologici.

La TaTME combina gli approcci TAMIS (chirurgia transanale minimamente invasiva) e transaddominale per ottenere la TME. La TME transanale (TaTME) inizia tipicamente con la resezione rettale e progredisce fino alla mobilizzazione della flessione splenica/colon sigmoideo in un modo "dal basso verso l'alto" (8). Un port chirurgico laparoscopico a singola incisione viene introdotto nel canale anale per ottenere l'accesso endoscopico al retto, viene stabilito il pneumoretto, viene applicata una sutura a borsa di ferro sotto il tumore, e questo assicura un adeguato margine distale oncologico (9). L'escissione transanale viene successivamente eseguita utilizzando strumenti laparoscopici. La distensione rettale con CO2 combinata con l'ottica ingrandita consente un'eccellente visualizzazione dei piani tissutali. Un accesso più facile al retto inferiore aiuta il chirurgo con una TME di migliore qualità e una selezione precisa del margine di resezione distale sotto visualizzazione diretta aiuta a garantire un margine adeguato. TaTME può potenzialmente aiutare a rendere più sicura l'anastomosi evitando i cicli multipli di suturatrice spesso richiesti nell'approccio laparoscopico e può comportare tassi più elevati di interventi chirurgici di conservazione dello sfintere.

L'approccio robotico è stato oggetto di molto interesse negli ultimi anni per i suoi potenziali benefici di apprendimento per il chirurgo operativo e per i benefici clinici per i pazienti. Alcuni dei vantaggi clinici includono una degenza ospedaliera più breve e migliori risultati funzionali rispetto alla chirurgia laparoscopica (10). Gli altri vantaggi forniti dalla piattaforma robotica hanno il potenziale per fornire migliori risultati clinici (11) (12) (13).

Entrambe le nuove procedure sono state confrontate retrospettivamente con la chirurgia laparoscopica aperta e convenzionale in vari studi, che dimostrano che questi metodi sono sicuri e fattibili (9) (14). Tuttavia, mancano ancora dati sul confronto diretto di queste due tecniche.

Potenziali vantaggi delle resezioni rettali robotizzate Vantaggi tecnici I potenziali vantaggi dei sistemi robotici rispetto alla TME laparoscopica includono una visione tridimensionale superiore, sette gradi di libertà di movimento che replicano i movimenti della mano del chirurgo, assenza di tremore e potenziale ergonomia superiore, suggerendo una potenziale applicazione sia nella routine e casi più difficili

Vantaggi per l'apprendimento dell'operatore Le principali critiche alla TME robotica sono i tempi operativi più lunghi e le notevoli tendenze di costi più elevati, rispetto alla TME laparoscopica(14). Un maggiore utilizzo e familiarità con il sistema robotico ha portato a miglioramenti significativi del tempo di intervento, dei tassi di conversione alla chirurgia a cielo aperto e del numero di linfonodi prelevati.

Bokhari et al (15) hanno suggerito che la curva di apprendimento della chirurgia colorettale robotica è stata raggiunta da 15 a 25 casi con 3 fasi di apprendimento dopo aver analizzato 50 pazienti utilizzando il metodo della somma cumulativa (CUSUM). L'autore ha suggerito che la Fase 3 è stata raggiunta dopo 25 casi e questo rappresentava una fase di padronanza in cui i casi più impegnativi possono essere gestiti. Kim et al. hanno dimostrato che la curva di apprendimento si è stabilizzata dopo 65 casi di TME laparoscopica precoce rispetto a dopo 32 casi di TME robotica (16). Con i nuovi sistemi X o Xi, e una volta che i chirurghi hanno raggiunto almeno 60 procedure, riteniamo che i risultati e il tempo operatorio siano inferiori, come è stato recentemente pubblicato dallo studio ROLAR (12). Allo stesso modo per ottenere buoni risultati clinici e oncologici con il TaTME i chirurghi devono aver eseguito almeno 60 casi. Quindi abbiamo deciso di scegliere 60 procedure come numero arbitrario per selezionare l'esperienza dei nostri chirurghi coinvolti in questo studio. La selezione di questo numero suggerisce che i chirurghi sono in un periodo di padronanza e quindi dovrebbero avere buoni risultati clinici e oncologici Considerando la scarsità di prove sul confronto diretto di queste due procedure, miriamo a confrontare direttamente entrambe le procedure per la sopravvivenza libera da malattia e altre procedure cliniche ed esiti oncologici nelle mani di chirurghi esperti.

Potenziali vantaggi delle resezioni rettali TaTME TaTME offre un migliore accesso al retto inferiore anche in una pelvi difficile e garantisce anche un chiaro margine distale con l'inserimento di un cordone a borsa distale rispetto al tumore sotto visione diretta. Ciò garantisce un'anastomosi end-to-end senza la necessità di cotture multiple della suturatrice. Questo approccio consente anche la sinergia a due squadre con un chirurgo addominale e perineale che opera contemporaneamente.

La tecnica, tuttavia, richiede ancora notevoli capacità chirurgiche e la capacità di operare in uno spazio ristretto e sono state espresse preoccupazioni circa la fuoriuscita di cellule tumorali con manipolazione diretta e strumentazione.

Metodi e analisi Disegno Questo è uno studio osservazionale prospettico, multicentrico. Ai pazienti verrà assegnato RLAR o TaTME a seconda dei centri scelti. I centri eseguiranno TaTME o RLAR per la gestione del cancro del retto. Lo studio includerà 330 pazienti provenienti dal Regno Unito e dalla Danimarca. Questo studio non ha alcun impatto sulle indagini di stadiazione, sui tempi dell'intervento chirurgico o su qualsiasi altro aspetto dell'assistenza pre, peri o postoperatoria dei pazienti. Tutte le decisioni spettano al team multidisciplinare del medico locale, incluso quando dimettere dall'ospedale. Tuttavia, i biostatistici che eseguono l'analisi saranno ciechi all'intervento

Obiettivi Esito Misure Punto/i temporale/i della valutazione di questa misura dell'esito (se applicabile) Obiettivo primario Lo scopo principale dello studio è confrontare la sopravvivenza libera da malattia a 3 anni tra RLAR e TaTME nelle mani di un chirurgo esperto a 3 anni senza malattia sopravvivenza 6 mesi post operatorio per i primi 2 anni e 12 mesi di follow-up per i successivi 3 anni Obiettivi secondari/ esplorativi Morbilità/mortalità chirurgica fino a 90 giorni

Valutazione della qualità patologica

Valutazione degli eventi avversi intraoperatori nell'ambito della chirurgia minimamente invasiva avanzata

Sopravvivenza globale a 3 anni

Valutazioni di economia sanitaria

Valutazione della durata operativa

Reclutamento mensile per centro per RLAR e TaTME ARMS

La completezza dell'escissione del mesoretto (TME) sarà valutata dal patologo ed è definita come:

1. Margine di resezione distale ≥ 1 cm
2. Rendimento linfonodale
3. Piano mesorettale della chirurgia
4. Resezione R0 (tutti i margini chiari) Per segnalare "near miss" e l'impatto associato sugli esiti clinici

Utilizzo delle risorse sanitarie (costi) inclusa la durata della degenza ospedaliera, le ore di terapia intensiva e le perdite di produttività raccolte tramite un'indagine sulla forza lavoro). Sarà incluso anche il ritorno al lavoro/attività Tempo totale di utilizzo della sala operatoria e tempo operatorio pelle a pelle, minuti Questo sarà utilizzato come parte della valutazione di fattibilità per determinare la durata del periodo di reclutamento e della fase di follow-up. Verrà monitorato anche il tasso di abbandono dei pazienti durante il follow-up Popolazione dello studio Partecipanti con carcinoma del retto che sono programmati per il trattamento iniziale mediante TME. I criteri di inclusione ed esclusione sono mostrati nella Tabella 1 Tabella 1 Criteri di inclusione Criteri di esclusione

• - Il partecipante è disposto e in grado di fornire il consenso informato per la partecipazione allo studio.
• Partecipante donna incinta, in allattamento o che sta pianificando una gravidanza durante il corso della sperimentazione.
• Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni.
• Partecipante con aspettativa di vita inferiore a 6 mesi.
• Sottoposto a intervento chirurgico TME per cancro del retto dopo la discussione MDT.
• Qualsiasi altra malattia o disturbo significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa mettere a rischio i partecipanti a causa della partecipazione allo studio, o possa influenzare il risultato dello studio o la capacità del partecipante di partecipare allo studio.
• Il partecipante non ha controindicazioni alla radioterapia pelvica al momento dell'arruolamento.
• Partecipanti che hanno partecipato a un altro studio di ricerca che coinvolge un prodotto sperimentale nelle ultime 12 settimane.
• Secondo l'Investigatore, è in grado e disposto a soddisfare tutti i requisiti del processo.
• Distanza del tumore dall'orlo anale - 12 cm o meno
• Disponibilità a consentire al proprio medico di base e consulente, se del caso, di essere informati della partecipazione alla sperimentazione.

Il numero di partecipanti L'end point primario dello studio, DFS, è definito come il tempo che intercorre tra il successo dell'intervento chirurgico e la prima data di recidiva locale, regionale/distante o decesso dovuto a cancro del colon-retto (i pazienti con tumore maligno secondario saranno censurati). La sopravvivenza globale è definita come il tempo che intercorre tra il successo dell'intervento chirurgico e la morte.

Nel TaTME si presume che la DFS sia del 92% e nel braccio RLAR del 95% a 3 anni. Viene selezionato un margine di non inferiorità del 90%. Sulla base di questa stima, il calcolo della dimensione del campione è stato effettuato con un livello di significatività unilaterale del 20% e una potenza dell'80%. È necessario un numero totale di 330 pazienti, 165 pazienti nel braccio RLAR e 165 pazienti nel braccio TaTME con una perdita del 10% al follow-up ipotizzata.

La DFS sarà analizzata su base intent-to-treat (per protocollo) utilizzando un log-rank test dopo che è stata condotta l'analisi di corrispondenza della propensione; verrà inoltre eseguita un'analisi secondaria della DFS utilizzando un modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox con la coorte senza corrispondenza (senza aggiustamento delle caratteristiche di base, ovvero la corrispondenza del punteggio di propensione) che ha tenuto conto dell'effetto del trattamento e includerà elenchi di covariate con un'interazione statistica di alfa livello del 20%.

I moduli di segnalazione dei casi di gestione dei dati (CRF) verranno inseriti in una pagina online protetta. Solo il personale autorizzato nei siti avrà accesso tramite un nome utente e una password di accesso sicuro individuale per inserire i dati. Tutte le CRF cartacee devono essere completate, firmate/datate e restituite allo sperimentatore. I dati riportati su ogni CRF dovrebbero essere coerenti con i dati di origine o le discrepanze dovrebbero essere spiegate. Se le informazioni non sono note, queste devono essere chiaramente indicate sulla CRF. Tutti i dati mancanti o ambigui verranno interrogati. Tutte le sezioni sono da completare.

Tutti i record di prova saranno archiviati e conservati in modo sicuro per almeno 25 anni.

Etica e divulgazione Lo studio sarà condotto in conformità con le raccomandazioni che guidano i medici nella ricerca biomedica che coinvolge soggetti umani, adottate dalla 18a Assemblea generale dell'Associazione medica mondiale, Helsinki, Finlandia e dichiarate nelle rispettive leggi dei paesi partecipanti che disciplinano la ricerca umana e Buona clinica Pratica. I comitati etici medici di tutti i paesi partecipanti dovranno approvare il protocollo di studio prima dell'arruolamento dei pazienti.

Discussione

Ad oggi gli studi su TaTME e TME robotica si sono concentrati principalmente sugli esiti a breve termine e sugli endpoint oncologici come la qualità dei campioni, il coinvolgimento del margine di resezione circonferenziale e il margine distale libero(14,17,18) In un recente studio che ha confrontato TaTME e TME robotica, non non vi erano differenze nell'incidenza di resezioni di scarsa qualità, compresa la qualità incompleta di TME e il margine di resezione circonferenziale positivo (CRM) in entrambi i gruppi. Tuttavia, gli autori hanno notato che il coinvolgimento del margine di resezione distale (DRM) era maggiore nel gruppo TaTME.(17) Hanno attribuito questo all'effetto della curva di apprendimento di TaTME. Come discusso in precedenza, i rapporti precedenti hanno notato che la curva di apprendimento per la TME robotica era inferiore alla chirurgia laparoscopica, che in effetti TaTME è ancora un approccio laparoscopico "dal basso verso l'alto".

Tuttavia, i parametri oncologici a lungo termine per entrambe le procedure, tra cui la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da malattia e la recidiva locale, devono ancora essere chiariti. In secondo luogo, ci sono state preoccupazioni significative per quanto riguarda un aumento del tasso di recidiva dopo TaTME (19). Il gruppo norvegese ha notato un aumento inaspettato di recidiva locale dopo TaTME del 9,5% dopo una mediana di 11 mesi dopo l'intervento chirurgico (19). Le ragioni per le loro osservazioni non erano chiare, nonostante il fatto che i loro chirurghi che eseguivano il TaTME fossero esperti e fossero sorvegliati e addestrati in Inghilterra e in Spagna per la procedura.

Nel 1980 Knight e Griffen (20) hanno pubblicato la loro tecnica di sutura per l'anastomosi del cancro del retto basso utilizzando suturatrici lineari e circolari. Ciò ha portato all'introduzione della tecnica della doppia sutura (21). Il vantaggio è che il segmento distale dell'intestino non viene aperto e questo evita fuoriuscite dal moncone rettale.

La possibilità di un aumento delle recidive locali in TaTME può essere correlata alla transezione rettale e al flusso d'aria durante la dissezione dal perineo. La sutura rettale a borsa di ferro non è mai completamente a tenuta d'aria e questo porterà invariabilmente alla distruzione di microscopiche cellule tumorali nella pelvi e quindi questo può portare ad un aumento del tasso di recidiva locale. Durante una TME robotica e l'uso della suturatrice robotica articolata , la transezione rettale è precisa e non ci sono perdite di cellule tumorali microscopiche nel bacino.

Tenendo presenti questi problemi attuali, miriamo a confrontare la sopravvivenza libera da malattia a 3 anni e il tasso di recidiva locale delle due procedure eseguite da chirurghi esperti che sono oltre la loro curva di apprendimento. Saranno selezionati solo i chirurghi che hanno eseguito più di 60 procedure sia in TaTME che in TME robotica.

Lo studio ROTA sarà il primo studio prospettico multicentrico a confrontare RLAR e TaTME per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e altri studi clinici Saranno richieste domande di finanziamento, approvazione etica e modifiche del protocollo.

Conclusioni Vi è un urgente bisogno di valutare i risultati oncologici a lungo termine delle nuove tecniche chirurgiche per la TME (TaTME e RLAR). Ciò consentirà di formulare raccomandazioni per il trattamento su misura della RC.