Robotisk vs. TaTME rektalkirurgi (ROTA STUDY) (ROTA)

Introduktion Kolorektal cancer (CRC) är den fjärde vanligaste maligna sjukdomen med över 1 miljon nya fall varje år över hela världen (1) Resultatet av operation för ändtarmscancer har förbättrats avsevärt under de senaste två decennierna på grund av TME, som innebär fullständigt avlägsnande av mesorectum med bevarande av de autonoma bäckennerverna. Den lokala återfallsfrekvensen av rektalcancer har minskat kraftigt eftersom radiellt spridda cancerceller i mesorektum avlägsnas genom fullständig resektion av denna vävnad.(2)(3)(4) Minimalt invasiv kirurgi (MIS) tar sakta över som den föredragna operativa metoden för kolorektala sjukdomar. Nyligen publicerade randomiserade kliniska prövningar (RCT), såsom COLOR II, COREAN och CLASICC, har visat bättre resultat för laparoskopisk total mesorektal excision (i termer av kortsiktiga och långtidsutfall), jämfört med öppen TME(5)( 6)(7) Men användbarheten av laparoskopisk TME är begränsad hos patienter med låg ändtarmscancer, som behöver kirurger med erfarenhet av ultralåg sfinkterbesparande laparoskopisk kirurgi, som har en hög risk att lämna en positiv periferien resektionsmarginal (CRM) . Dessutom smal bäckenanatomi; manligt kön och högt kroppsmassaindex (BMI) är också ogynnsamma patientegenskaper för en laparoskopisk metod

Behovet av att övervinna dessa utmaningar har motiverat kirurger att anta alternativa tekniker. De två nyare procedurerna som har introducerats för kirurgisk behandling av rektalcancer är robotisk låg främre resektion (RLAR) och Transanal Total Mesorectal Excision (TaTME). Dessa två nya procedurer har potential att övervinna anatomiska begränsningar som fetma, smalt manligt bäcken och skrymmande och låga tumörer för att förbättra kirurgisk behandling och därmed potentiellt onkologiska resultat.

TaTME kombinerar TAMIS (transanal minimalt invasiv kirurgi) och trans-abdominal tillvägagångssätt för att uppnå TME. Transanal TME (TaTME) börjar vanligtvis med rektal resektion och fortsätter till mjältböjning/sigmoid kolonmobilisering på ett "bottom-up" sätt (8). En port för laparoskopisk operation med ett snitt införs i analkanalen för att få endoskopisk tillgång till ändtarmen, pneumorektum etableras, en sutur med handväska appliceras under tumören och detta säkerställer en adekvat onkologisk distal marginal (9). Transanal excision utförs därefter med hjälp av laparoskopiska instrument. Rektal utvidgning med CO2 i kombination med förstorad optik möjliggör utmärkt visualisering av vävnadsplan. Enklare tillgång till den låga ändtarmen hjälper kirurgen med bättre kvalitet på TME och exakt val av den distala resektionsmarginalen under direkt visualisering hjälper till att säkerställa en adekvat marginal. TaTME kan potentiellt hjälpa till en säkrare anastomos genom att undvika de multipla häftapparatavfyrningar som ofta krävs i den laparoskopiska metoden och kan resultera i högre frekvens av sfinkterbevarande operationer.

Robotisk tillvägagångssätt har varit föremål för stort intresse under de senaste åren från dess potentiella inlärningsfördelar för den opererande kirurgen och kliniska fördelar för patienterna. Några av de kliniska fördelarna inkluderar kortare sjukhusvistelse och förbättrade funktionella resultat jämfört med laparoskopisk kirurgi (10) De andra fördelarna med robotplattformen har potential att ge förbättrade kliniska resultat, (11)(12) (13).

Båda de nya ingreppen har jämförts retrospektivt med öppen och konventionell laparoskopisk kirurgi i olika försök, vilket visar att dessa metoder är säkra och genomförbara (9)(14). Data om direkt jämförelse av dessa två tekniker saknas dock fortfarande.

Potentiella fördelar med robotiska rektalresektioner Tekniska fördelar De potentiella fördelarna med robotsystem jämfört med laparoskopisk TME inkluderar överlägsen tredimensionell syn, sju grader av rörelsefrihet som replikerar kirurgens handrörelser, brist på tremor och potentiell överlägsen ergonomi, vilket tyder på potentiell tillämpning i båda rutinmässiga och svårare fall

Fördelar med inlärning av operatörer Den främsta kritiken mot robotbaserad TME är de längre drifttiderna och anmärkningsvärda trender med högre kostnader, jämfört med laparoskopisk TME(14). Ökad användning av och förtrogenhet med robotsystemet har lett till betydande förbättringar av operationstiden, konverteringshastigheten till öppen kirurgi och antalet skördade lymfkörtlar.

Bokhari et al (15) föreslog att inlärningskurvan för robotisk kolorektal kirurgi uppnåddes vid 15 till 25 fall med 3 inlärningsfaser efter att ha analyserat 50 patienter genom att använda metoden kumulativ summa (CUSUM ). Författaren föreslog att fas 3 uppnåddes efter 25 fall och detta representerade en behärskningsfas där mer utmanande fall kan hanteras. Kim et al visade att inlärningskurvan planade efter 65 fall för tidig laparoskopisk TME i motsats till efter 32 fall för Robotic TME (16) De flesta studier hittills om RLAR gjordes med da Vinci Si-systemet eller äldre modeller. Med de nyare systemen X eller Xi, och när kirurgerna har uppnått minst 60 ingrepp, tror vi att resultaten och operationstiden är mindre, vilket nyligen har publicerats av ROLAR-studien (12). Likaså för att uppnå goda kliniska och onkologiska resultat med TaTME krävs att kirurger har utfört minst 60 fall. Därför bestämde vi oss för att välja 60 procedurer som ett godtyckligt antal för att välja våra kirurgers erfarenhet som är involverade i denna studie. Att välja detta antal tyder på att kirurgerna befinner sig i en behärskningsperiod och därför förväntas ha goda kliniska och onkologiska resultat Med tanke på bristen på bevis för direkt jämförelse av dessa två procedurer strävar vi efter att direkt jämföra båda procedurerna för sjukdomsfri överlevnad och andra kliniska och onkologiska resultat i händerna på erfarna kirurger.

Potentiella fördelar med TaTME rektala resektioner TaTME ger bättre tillgång till nedre ändtarmen även i ett svårt bäcken och säkerställer också en tydlig distal marginal med införande av en distalt till tumörhandväskan under direkt syn. Detta säkerställer en anastomos från ände till ände utan behov av flera häftapparater. Detta tillvägagångssätt möjliggör också synergi i två team med en buk- och perinealkirurg som opererar samtidigt.

Tekniken kräver dock fortfarande betydande kirurgiska färdigheter och förmågan att operera i ett begränsat utrymme och farhågor har uttryckts om spill av tumörceller med direkt hantering och instrumentering.

Metoder och analys Design Detta är en observationell prospektiv multicenterstudie. Patienterna kommer att tilldelas antingen RLAR eller TaTME beroende på de valda centra. Centren skulle göra antingen TaTME eller RLAR för behandling av rektalcancer. Studien kommer att omfatta 330 patienter från Storbritannien och Danmark. Denna studie har ingen inverkan på stadieundersökningar, tidpunkt för operation eller någon annan aspekt av patienternas för-, peri- eller postoperativa vård. Alla beslut kvarstår hos den lokala läkarens multidisciplinära team, inklusive när de ska skrivas ut från sjukhuset. Biostatistikerna som utför analysen kommer dock att bli blinda för interventionen

Mål Utfallsmått Tidpunkt(er) för utvärdering av detta utfallsmått (om tillämpligt) Primärt mål Studiens primära syfte är att jämföra den 3 års sjukdomsfria överlevnaden mellan RLAR och TaTME i händerna på en erfaren kirurg 3 års sjukdomsfri överlevnad 6 månader efter operation under de första 2 åren och 12 månaders uppföljning under de kommande 3 åren Sekundära/ utforskande mål Kirurgisk morbiditet/mortalitet upp till 90 dagar

Patologisk kvalitetsbedömning

Bedömning av intraoperativa biverkningar inom avancerad minimalinvasiv kirurgi

Total överlevnad vid 3 år

Hälsoekonomiska bedömningar

Utvärdering av den operativa tiden

Rekrytering per månad per center för RLAR och TaTME ARMS

Fullständigheten av mesorectum excision (TME) kommer att bedömas av patologen och definieras som:

1. Distal bortskuren marginal ≥ 1 cm
2. Lymfkörtelutbyte
3. Mesorektalplan för kirurgi
4. R0 resektion (alla marginaler fria) För att rapportera "nästan misstag" och associerad påverkan på kliniska resultat

Utnyttjande av resurser (kostnader) för hälso- och sjukvård, inklusive sjukhusvistelse, intensivvårdstimmar och produktivitetsförluster som samlats in genom en arbetskraftsundersökning). Återgång till arbete/aktivitet kommer också att inkluderas Total OR-användningstid och operationstid hud mot hud, minuter Detta kommer att användas som en del av förutvärderingen för att fastställa rekryteringsperiodens längd och uppföljningsfasen. Patienters avhoppsfrekvens under uppföljning kommer också att övervakas. Studiepopulation Deltagare med ändtarmscancer som är schemalagda för initial behandling med TME. Inklusions- och uteslutningskriterierna visas i Tabell 1 Tabell 1 Inklusionskriterier Exklusionskriterier

• Deltagaren är villig och kan ge informerat samtycke för deltagande i prövningen.
• Kvinnlig deltagare som är gravid, ammar eller planerar graviditet under försökets gång.
• Man eller kvinna, 18 år eller äldre.
• Deltagare med en förväntad livslängd på mindre än 6 månader.
• Genomgår TME-operation för ändtarmscancer efter MDT-diskussion.
• Varje annan betydande sjukdom eller störning som, enligt utredarens uppfattning, antingen kan utsätta deltagarna för risk på grund av deltagande i försöket, eller kan påverka resultatet av försöket eller deltagarens förmåga att delta i försöket.
• Deltagaren har ingen kontraindikation för bäckenstrålbehandling vid tidpunkten för inskrivningen.
• Deltagare som har deltagit i en annan forskningsstudie som involverar en prövningsprodukt under de senaste 12 veckorna.
• Enligt utredarens uppfattning är kapabel och villig att uppfylla alla prövningskrav.
• Tumöravstånd från analkanten - 12 cm eller mindre
• Villig att låta hans eller hennes allmänläkare och konsult vid behov meddelas om deltagande i rättegången.

Antalet deltagare Den primära studiens slutpunkt, DFS definieras som tiden efter framgångsrik operation till det första datumet för lokalt, regionalt/avlägset återfall eller död på grund av kolorektal cancer (patienter med sekundär malignitet kommer att censureras). Total överlevnad definieras som tiden efter framgångsrik operation till döds.

I TaTME antas att DFS är 92 % och i RLAR-armen 95 % vid 3 år. En non-inferiority-marginal på 90 % väljs. Baserat på denna uppskattning har provstorleksberäkning gjorts med en ensidig signifikansnivå på 20 % och en potens på 80 %. Ett totalt antal av 330 patienter behövs, 165 patienter i RLAR-armen och 165 patienter i TaTME krävs med 10 % förlust för uppföljning.

DFS kommer att analyseras på basis av intention-to-treat (per protokoll) med ett log-rank test efter att propensity matching analys har utförts; en sekundär analys av DFS kommer också att utföras genom att använda en Cox proportional hazards regressionsmodell med den omatchade kohorten (utan justering av baslinjeegenskaper, dvs. propensitypoängmatchning) som möjliggjorde effekten av behandlingen och inkluderar listor över kovariat med en statistisk interaktion av alfa nivå på 20 %.

Fallrapportformulär för datahantering (CRF) kommer att läggas in på en säker onlinesida. Endast auktoriserad personal på webbplatser kommer att ha åtkomst via ett individuellt säkert användarnamn och lösenord för att ange uppgifterna. Alla pappers-CRF måste fyllas i, undertecknas/dateras och returneras till utredaren. Data som rapporteras på varje CRF bör överensstämma med källdata eller avvikelser bör förklaras. Om information inte är känd ska detta tydligt anges på CRF. Alla saknade eller tvetydiga data kommer att efterfrågas. Alla avsnitt ska fyllas i.

Alla försökshandlingar kommer att arkiveras och bevaras säkert i minst 25 år.

Etik och spridning Försöket kommer att utföras i enlighet med de rekommendationer som vägleder läkare i biomedicinsk forskning som involverar mänskliga försökspersoner, antagna av World Medical Association General Assembly, Helsingfors, Finland och som anges i de respektive deltagande ländernas lagar som styr mänsklig forskning, och Good clinical Öva. De medicinska etiska kommittéerna i alla deltagande länder måste godkänna studieprotokollet innan patienter registreras.

Diskussion

Hittills har studier av TaTME och robot-TME fokuserat huvudsakligen på kortsiktiga resultat och onkologiska effektmått såsom provkvalitet, involvering av periferiella resektionsmarginaler och den fria distala marginalen(14,17,18) I en nyligen genomförd studie som jämförde TaTME och Robotic TME, Det fanns inga skillnader i förekomsten av resektion av dålig kvalitet inklusive ofullständig kvalitet på TME och positiv periferien resektionsmarginal (CRM) i båda grupperna. Författarna noterade dock att inblandning i distal resektionsmarginal (DRM) var högre i TaTME-gruppen.(17) De tillskrev detta till inlärningskurvans effekt av TaTME. Som diskuterats tidigare har tidigare rapporter noterat att inlärningskurvan för robotisk TME var mindre än laparoskopisk kirurgi, vilket i själva verket TaTME fortfarande är en laparoskopisk "bottom up"-metod.

Icke desto mindre är de långsiktiga onkologiska parametrarna för båda procedurerna, inklusive total överlevnad, sjukdomsfri överlevnad och lokalt återfall, ännu inte klarlagda. För det andra har det funnits betydande oro när det gäller en ökad återfallsfrekvens efter TaTME (19). Den norska gruppen har noterat en oväntad ökning av lokalt återfall efter TaTME på 9,5 % efter en median på 11 månader efter operationen(19). deras observationer var oklara, trots att deras kirurger som utförde TaTME var erfarna och prokterades och utbildades i England och Spanien för ingreppet.

1980 publicerade Knight och Griffen (20) sin häftningsteknik för låg rektalcancer-anastomos med hjälp av linjär och cirkulär häftapparat. Detta har lett till införandet av dubbelhäftningstekniken(21). Fördelen är att det distala segmentet av tarmen inte öppnas och detta undviker spill från rektalstumpen.

Möjligheten för ökade lokala återfall i TaTME kan vara relaterad till den rektala transektionen och luftflödet under dissektion från perineum. Den rektala handväska suturen är aldrig helt lufttät och detta kommer alltid att leda till att mikroskopiska cancerceller i bäckenet rivs sönder och följaktligen kan detta leda till en ökad frekvens av lokalt återfall. , den rektala transektionen är exakt och det finns inget läckage av mikroskopiska cancerceller i bäckenet.

Med dessa aktuella problem i åtanke strävar vi efter att jämföra den 3-åriga sjukdomsfria överlevnaden och den lokala återfallsfrekvensen för de två procedurerna som utförs av erfarna kirurger som ligger utanför sin inlärningskurva. Endast kirurger som har utfört mer än 60 ingrepp i antingen TaTME eller robot TME kommer att väljas ut.

ROTA-studien kommer att vara den första prospektiva multicenterstudien som jämför RLAR och TaTME med avseende på sjukdomsfri överlevnad (DFS) och andra kliniska prövningar. Ansökningar om finansiering, etikgodkännande och protokolländringar kommer att krävas.

Slutsatser Det finns ett akut behov av att utvärdera de långa onkologiska resultaten av nyare kirurgiska tekniker för TME (TaTME & RLAR). Detta kommer att göra det möjligt att göra rekommendationer för skräddarsydd behandling av RC.