Robotic versus TaTME rectale chirurgie (ROTA-ONDERZOEK) (ROTA)

Inleiding Colorectale kanker (CRC) is de vierde meest voorkomende kwaadaardige ziekte met wereldwijd meer dan 1 miljoen nieuwe gevallen per jaar (1) Het resultaat van chirurgie voor endeldarmkanker is de afgelopen twee decennia aanzienlijk verbeterd dankzij TME, waarbij de endeldarm volledig wordt verwijderd. mesorectum met behoud van de bekken autonome zenuwen. Het lokaal recidiefpercentage van endeldarmkanker is sterk gedaald doordat radiaal verspreide kankercellen in het mesorectum worden verwijderd door volledige resectie van dit weefsel.(2)(3)(4) Minimaal invasieve chirurgie (MIS) neemt langzaam de overhand als de geprefereerde operatieve aanpak voor colorectale aandoeningen. Recent gepubliceerde gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's), zoals COLOR II, COREAN en CLASICC, hebben betere resultaten laten zien voor laparoscopische totale mesorectale excisie (in termen van korte- en langetermijnuitkomsten), in vergelijking met open TME(5)( 6)(7) Het nut van laparoscopische TME is echter beperkt bij patiënten met lage endeldarmkanker, die chirurgen nodig hebben met ervaring in ultra-lage sfincter-sparende laparoscopische chirurgie, die een hoog risico heeft op het achterlaten van een positieve circumferentiële resectiemarge (CRM) . Bovendien, smalle bekkenanatomie; mannelijk geslacht en een hoge body mass index (BMI) zijn ook ongunstige patiëntkenmerken voor een laparoscopische benadering

De noodzaak om deze uitdagingen te overwinnen heeft chirurgen gemotiveerd om alternatieve technieken toe te passen. De twee recentere procedures die zijn geïntroduceerd in de chirurgische behandeling van rectumkanker zijn robotachtige lage anterieure resectie (RLAR) en transanale totale mesorectale excisie (TaTME). Deze twee nieuwe procedures hebben het potentieel om anatomische beperkingen zoals obesitas, smal mannelijk bekken en omvangrijke en lage tumoren te overwinnen om de chirurgische behandeling en daarmee mogelijk oncologische resultaten te verbeteren.

TaTME combineert de TAMIS- (transanale minimaal invasieve chirurgie) en trans-abdominale benaderingen om TME te bereiken. Transanale TME (TaTME) begint meestal met de rectale resectie en gaat door naar de miltflexuur/sigmoïde colonmobilisatie op een "bottom-up"-manier (8). Een laparoscopische chirurgische poort met een enkele incisie wordt in het anale kanaal ingebracht om endoscopische toegang tot het rectum te krijgen, pneumorectum wordt tot stand gebracht, een hechtdraad wordt onder de tumor aangebracht en dit zorgt voor een adequate oncologische distale marge (9). Transanale excisie wordt vervolgens uitgevoerd met behulp van laparoscopische instrumenten. Rectale distensie met CO2 in combinatie met vergrote optica maakt een uitstekende visualisatie van weefselvlakken mogelijk. Gemakkelijkere toegang tot het lage rectum helpt de chirurg met TME van betere kwaliteit en nauwkeurige selectie van de distale resectiemarge onder directe visualisatie zorgt voor een adequate marge. TaTME kan mogelijk helpen bij een veiligere anastomose door het vermijden van meerdere nietjes die vaak nodig zijn bij de laparoscopische benadering, en kan leiden tot meer sluitspiersparende operaties.

Robotbenadering heeft de afgelopen jaren veel belangstelling gekregen vanwege de potentiële leervoordelen voor de opererende chirurg en de klinische voordelen voor de patiënten. Enkele van de klinische voordelen zijn onder meer een kortere ziekenhuisopname en verbeterde functionele resultaten in vergelijking met laparoscopische chirurgie (10). De andere voordelen van het robotplatform hebben het potentieel om betere klinische resultaten te bieden, (11)(12) (13).

Beide nieuwe procedures zijn retrospectief vergeleken met open en conventionele laparoscopische chirurgie in verschillende onderzoeken, waaruit blijkt dat deze methoden veilig en haalbaar zijn (9)(14). Gegevens over een directe vergelijking van deze twee technieken ontbreken echter nog.

Potentiële voordelen van gerobotiseerde rectale resecties Technische voordelen De potentiële voordelen van robotsystemen ten opzichte van laparoscopische TME zijn onder meer superieur driedimensionaal zicht, zeven bewegingsvrijheidsgraden die de handbewegingen van de chirurg nabootsen, gebrek aan tremor en potentieel superieure ergonomie, wat mogelijke toepassing suggereert in zowel routinematige en moeilijkere gevallen

Voordelen van het leren door de operator De belangrijkste punten van kritiek op robot-TME zijn de langere bedrijfstijden en opvallende trends van hogere kosten in vergelijking met laparoscopische TME(14). Een groter gebruik van en meer bekendheid met het robotsysteem heeft geleid tot aanzienlijke verbeteringen in de operatietijd, de snelheid van conversie naar open chirurgie en het aantal geoogste lymfeklieren.

Bokhari et al (15) suggereerden dat de leercurve van robotische colorectale chirurgie werd bereikt bij 15 tot 25 gevallen met 3 leerfasen na analyse van 50 patiënten met behulp van de cumulatieve sommethode (CUSUM). De auteur suggereerde dat fase 3 werd bereikt na 25 cases en dit vertegenwoordigde een beheersingsfase waarin meer uitdagende cases kunnen worden beheerd. Kim et al toonden aan dat de leercurve een plateau bereikte na 65 gevallen voor vroege laparoscopische TME, in tegenstelling tot na 32 gevallen voor gerobotiseerde TME (16). De meeste onderzoeken tot nu toe over RLAR werden gedaan met behulp van het da Vinci Si-systeem of oudere modellen. Met de nieuwere systemen X of Xi, en als de chirurgen eenmaal ten minste 60 procedures hebben uitgevoerd, zijn we van mening dat de resultaten en de operatietijd korter zijn, dat is onlangs gepubliceerd door de ROLAR-studie (12). Evenzo moeten chirurgen om goede klinische en oncologische resultaten met TaTME te bereiken, ten minste 60 casussen hebben uitgevoerd. Daarom hebben we besloten om 60 procedures te kiezen als een willekeurig aantal om de ervaring van onze chirurgen te selecteren die betrokken zijn bij deze proef. Het selecteren van dit aantal suggereert dat de chirurgen zich in een mastery-periode bevinden en daarom wordt verwacht dat ze goede klinische en oncologische resultaten zullen hebben. en oncologische uitkomsten in de handen van ervaren chirurgen.

Potentiële voordelen van TaTME rectale resecties TaTME biedt een betere toegang tot het onderste rectum, zelfs in een moeilijk bekken, en zorgt ook voor een duidelijke distale marge met het inbrengen van een distaal van de tumorbuidel onder direct zicht. Dit zorgt voor een end-to-end anastomose zonder dat meerdere nietjes afgevuurd hoeven te worden. Deze aanpak maakt ook synergie van twee teams mogelijk met een gelijktijdig opererende abdominale en perineale chirurg.

De techniek vereist echter nog steeds aanzienlijke chirurgische vaardigheden en het vermogen om in een besloten ruimte te opereren en er zijn zorgen geuit over het morsen van tumorcellen met directe hantering en instrumentatie.

Methoden en analyse Opzet Dit is een observationele, prospectieve, multicentrische studie. Patiënten krijgen RLAR of TaTME toegewezen, afhankelijk van de gekozen centra. De centra doen ofwel TaTME of RLAR voor de behandeling van rectumkanker. De studie omvat 330 patiënten uit het VK en Denemarken. Deze studie heeft geen invloed op de stadiëring van onderzoeken, de timing van de operatie of enig ander aspect van de pre-, peri- of postoperatieve zorg van de patiënt. Alle beslissingen blijven bij het lokale multidisciplinaire team van de clinicus, inclusief het tijdstip van ontslag uit het ziekenhuis. De biostatistici die de analyse uitvoeren, zullen echter blind zijn voor de interventie

Doelstellingen Uitkomstmaten Tijdstip(pen) van evaluatie van deze uitkomstmaat (indien van toepassing) Primaire doelstelling Het primaire doel van het onderzoek is het vergelijken van de 3 jaar ziektevrije overleving tussen RLAR en TaTME in de handen van een ervaren chirurg 3 jaar ziektevrij overleving 6 maandelijkse postoperatieve gedurende de eerste 2 jaar en 12-maandelijkse follow-up gedurende de volgende 3 jaar Secundaire/verkennende doelstellingen Chirurgische morbiditeit/mortaliteit tot 90 dagen

Pathologische kwaliteitsbeoordeling

Beoordeling van intraoperatieve bijwerkingen binnen geavanceerde minimaal invasieve chirurgie

Totale overleving na 3 jaar

Gezondheidseconomische evaluaties

Evaluatie van de operatieve tijdsduur

Werving per maand per centrum voor de RLAR en TaTME ARMS

Volledigheid van mesorectum-excisie (TME) wordt beoordeeld door de patholoog en wordt gedefinieerd als:

1. Distale gereseceerde marge ≥ 1 cm
2. Lymfeklier opbrengst
3. Mesorectaal vlak van chirurgie
4. R0-resectie (alle marges vrij) Om "bijna-ongevallen" en de bijbehorende impact op klinische resultaten te rapporteren

Gebruik (kosten) van gezondheidszorgmiddelen, inclusief ziekenhuisopnameduur, ICU-uren en productiviteitsverliezen verzameld via een arbeidskrachtenenquête). Werkhervatting/activiteit wordt ook meegerekend. Totale OK-gebruikstijd en operatietijd huid op huid, minuten Dit wordt gebruikt als onderdeel van de haalbaarheidsbeoordeling om de duur van de wervingsperiode en de follow-upfase te bepalen. Het uitvalpercentage van patiënten tijdens de follow-up zal ook worden gecontroleerd. Studiepopulatie Deelnemers met endeldarmkanker die zijn ingepland voor initiële behandeling met TME. De opname- en exclusiecriteria worden weergegeven in Tabel 1 Tabel 1 Inclusiecriteria Uitsluitingscriteria

• Deelnemer is bereid en in staat geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek.
• Vrouwelijke deelnemer die zwanger is, borstvoeding geeft of zwanger wil worden in de loop van het onderzoek.
• Man of vrouw, 18 jaar of ouder.
• Deelnemer met een levensverwachting van minder dan 6 maanden.
• TME-operatie ondergaan voor endeldarmkanker na MDT-bespreking.
• Elke andere significante ziekte of stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemers in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of die het resultaat van het onderzoek kan beïnvloeden, of het vermogen van de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen.
• Deelnemer heeft op het moment van inschrijving geen contra-indicatie voor bekkenbestraling.
• Deelnemers die in de afgelopen 12 weken hebben deelgenomen aan een andere onderzoeksproef met een onderzoeksproduct.
• Naar het oordeel van de Onderzoeker in staat en bereid is te voldoen aan alle onderzoekseisen.
• Tumorafstand van anale rand - 12 cm of minder
• Bereid zijn of haar huisarts en eventueel consulent op de hoogte te stellen van deelname aan het onderzoek.

Het aantal deelnemers Het primaire eindpunt van de studie, DFS, wordt gedefinieerd als de tijd na een succesvolle operatie tot de eerste datum van lokale, regionale/recidief op afstand of overlijden als gevolg van colorectale kanker (patiënten met secundaire maligniteit zullen worden gecensureerd). Totale overleving wordt gedefinieerd als de tijd na succesvolle operatie tot overlijden.

In de TaTME wordt aangenomen dat de DFS na 3 jaar 92% is en in de RLAR-arm 95%. Er wordt gekozen voor een non-inferioriteitsmarge van 90%. Op basis van deze schatting is de steekproefomvang berekend met een eenzijdig significantieniveau van 20% en een power van 80%. Er zijn in totaal 330 patiënten nodig, 165 patiënten in de RLAR-arm en 165 patiënten in de TaTME-arm, waarbij wordt uitgegaan van een verlies voor follow-up van 10%.

DFS zal worden geanalyseerd op een intent-to-treat (per protocol) basis met behulp van een log-rank test nadat een propensity matching-analyse is uitgevoerd; er zal ook een secundaire analyse van ziektevrije overleving worden uitgevoerd met behulp van een Cox-regressiemodel met proportionele risico's met het ongeëvenaarde cohort (zonder aanpassing van basislijnkenmerken, d.w.z. propensityscore-overeenkomst) dat rekening houdt met het effect van de behandeling en lijsten van covariabelen bevat met een statistische interactie van alfa niveau van 20%.

Gegevensbeheer Casusrapportformulieren (CRF's) worden ingevoerd op een beveiligde online pagina. Alleen geautoriseerd personeel op locaties heeft toegang via een individuele beveiligde gebruikersnaam en wachtwoord om de gegevens in te voeren. Alle papieren CRF's moeten worden ingevuld, ondertekend/gedateerd en teruggestuurd naar de onderzoeker. Gegevens die op elke CRF worden gerapporteerd, moeten consistent zijn met de brongegevens of discrepanties moeten worden verklaard. Indien informatie niet bekend is, dient dit duidelijk aangegeven te worden op het CRF. Alle ontbrekende of onduidelijke gegevens worden opgevraagd. Alle onderdelen moeten worden ingevuld.

Alle onderzoeksdossiers worden gearchiveerd en veilig bewaard gedurende ten minste 25 jaar.

Ethiek en verspreiding Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de aanbevelingen die artsen begeleiden bij biomedisch onderzoek met menselijke proefpersonen, aangenomen door de 18th World Medical Association General Assembly, Helsinki, Finland en vermeld in de wetten van de respectieve deelnemende landen met betrekking tot menselijk onderzoek, en goede klinische Oefening. De medisch-ethische commissies van alle deelnemende landen zullen het onderzoeksprotocol moeten goedkeuren alvorens patiënten in te schrijven.

Discussie

Tot op heden hebben onderzoeken naar TaTME en robot-TME zich voornamelijk gericht op kortetermijnresultaten en oncologische eindpunten, zoals de kwaliteit van het specimen, betrokkenheid van de omtreksresectiemarge en de vrije distale marge (14,17,18). In een recent onderzoek waarin TaTME en robot-TME werden vergeleken, waren er geen verschillen in de incidentie van resectie van slechte kwaliteit, inclusief onvolledige kwaliteit van TME en positieve circumferentiële resectiemarge (CRM) in beide groepen. De auteurs merkten echter op dat de betrokkenheid van de distale resectiemarge (DRM) groter was in de TaTME-groep.(17) Ze schreven dit toe aan het leercurve-effect van TaTME. Zoals eerder besproken, hebben eerdere rapporten opgemerkt dat de leercurve voor robot-TME minder was dan laparoscopische chirurgie, wat in feite nog steeds een laparoscopische "bottom-up"-benadering is.

Desalniettemin moeten de oncologische parameters op lange termijn voor beide procedures, waaronder algehele overleving, ziektevrije overleving en lokaal recidief, nog worden opgehelderd. Ten tweede waren er grote zorgen met betrekking tot een verhoogd recidiefpercentage na TaTME (19). De Noorse groep constateerde een onverwachte toename van lokaal recidief na TaTME van 9,5% na een mediaan van 11 maanden na de operatie(19). hun observaties waren onduidelijk, ondanks het feit dat hun chirurgen die TaTME uitvoerden, ervaren waren en onder toezicht stonden en werden opgeleid in Engeland en Spanje voor de procedure.

In 1980 publiceerden Knight en Griffen (20) hun niettechniek voor anastomose bij lage rectumkanker met behulp van een lineaire en circulaire nietmachine. Dit heeft geleid tot de introductie van de dubbele niettechniek(21). Het voordeel is dat het distale deel van de darm niet wordt geopend en hierdoor wordt morsen vanuit de rectumstomp voorkomen.

De mogelijkheid van meer lokale recidieven bij TaTME kan verband houden met de rectale doorsnijding en luchtstroom tijdens dissectie van het perineum. De rectale portemonnee-stringhechting is nooit volledig luchtdicht en dit zal onveranderlijk leiden tot het versnipperen van microscopische kankercellen in het bekken en daarom kan dit leiden tot een toename van het aantal lokale recidieven. Tijdens een gerobotiseerde TME en het gebruik van de scharnierende robotnietmachine , de rectale doorsnijding is nauwkeurig en er zijn geen lekkage van microscopische kankercellen in het bekken.

Met deze huidige problemen in het achterhoofd, streven we ernaar om de ziektevrije overleving van 3 jaar en het percentage lokale recidive te vergelijken van de twee procedures die worden uitgevoerd door ervaren chirurgen die hun leercurve te boven zijn. Alleen chirurgen die meer dan 60 procedures hebben uitgevoerd in TaTME of gerobotiseerde TME zullen worden geselecteerd.

De ROTA-studie wordt de eerste multicenter prospectieve studie waarin RLAR en TaTME worden vergeleken met betrekking tot ziektevrije overleving (DFS) en andere klinische onderzoeken. Aanvragen voor financiering, ethische goedkeuring en protocolwijzigingen zijn vereist.

Conclusies Er is een dringende behoefte om de lange oncologische uitkomsten van nieuwere chirurgische technieken voor TME (TaTME & RLAR) te beoordelen. Dit zal het mogelijk maken om aanbevelingen te doen voor een op maat gemaakte behandeling van RC.